189599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidobenzamid-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189'599, 9,5 g (0,037 mól) 3-[(3-piridin-l-oxid)-karboxamido]-benzoesav és 5 g (0,037 mól) 4-nitro-fenil 400 ml vízmentes metilén-kloriddal készült szuszpenziójá- ^ hoz 7,7 g (0,037 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 4 órán át refluxáljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3Ö0 ml metanollal felvesszük, és a kapott oldathoz 7,9 g (0,037 mól) 2-(5-dimetil-amino-metil-furan- 15 2-il-metil-tio)-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 40 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 70 ml vízzel gondosan felvesszük, és a pH-t sósavval erősen savasra állítjuk be, majd az oldatot etil-acetát: 13 etanol 9:1 arányú elegyével mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml acetonnal felveszszük. Ily módon 0,3 g 3-[(3-piridin-l-oxid)-karbo- 20 xamido]-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-ilmetil-tío)-etil]-benzamidot (kód-száma: SR 57912) kapunk. Op. : 160-162 °C. Ugyanilyen módszerrel 0,037 mól 2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint 26 0,037 mól 3-[(4-piridin-l-oxid)-karboxamido]benzoesavból és 0,037 mól 4-nitro-fenolból diciklohexil-karbodiimid jelenlétében előállított aktív észterrel reagáltatva 3-[(4-piridin-l-oxid)-karboxamido]-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil- 30 tio)-etil]-benzamid (SR 57937) állítható elő, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 145-147 °C-on olvad. 5. Példa 1 g 3-benzol-szulfonamido-N-[2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid 15 ml etanollal készült oldatához 0,3 g oxálsav 10 40 ml etanollal készült szuszpenzióját adjuk. A kicsapódó sót szűrjük, szárítjuk, és 10 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk. Ily módon 1 g 3-benzol-szulfonamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-ilmetil-tio)-etil]-benzamid-oxalátot kapunk üvegsze- 45 rű szilárdjinyag formájában. 2 g 3-bután-szulfonamido-N-[2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamidoxalát 10 ml vízzel készült oldatához nátriumhidroxidot adunk, amíg a kémhatás erősen bázikus lesz. Az elegyet etil-acetát:etanol 9:1 arányú ele-55 gyével extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 1,5 g 3-bután-szulfonamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamidot kapunk sárgás olaj formájában. 60 IR: 3500, 3000, 1660 és 1148 cm'1. ‘H-NMR (oldószer: DMSO-d6 /8TMS(ppm): 0,83 (3H, m-t), 1,1-1,8 (4H, m), 2,11 (6H, s), 2,63 (2H, 65 m-t), 2,9-3,6 (4H, m), 3,34 (2H, s), 3,75 (2H, s), 6,15 (2H, m), 6,2-6,8 (4H, m), 8,5 (1H, tb, D20 hozzáadására eltűnik). 8. Példa Az 1-7. példában leírt termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű tabletta: hatóanyag 100 mg laktóz 70 mg burgonya-keményítő 40 mg polivinil-pirrolidon 8 mg magnézium-sztearát 2 mg A hatóanyag, a laktóz és a burgonya-keményítő keverékét polivinil-pirrolidon 15%-os alkoholos oldatával megnedvesitjük, a képződött granulákat 1 mm-es szitán átszitáljuk, hozzávegyítjük a magnézium-sztearátot, és sajtolással tablettákat formálunk. Egy tabletta súlya: 220 mg. 9. példa A 8. példa szerint előállított tablettákat ismert módon lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el, és a kész pirulákat méhviasszal fényesítjük. Egy pirula súlya: 300 mg. 10. Példa Az 1-7. példákban ismertetett termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű kapszula: hatóanyag 200 mg kukorica-keményítő 90 mg talkum 10 mg A hatóanyagot és a kötőanyagokat alaposan összekeverjük, és a kapott elegyet 1-es méretű zselatin-kapszulákba töltjük. Egy kapszula tartalma: 300 mg. 11. Példa Az 1-7. példákban ismertetett termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű kúp : hatóanyag 300 mg kúp-massza (Witespol W 45) 1450 mg A finoman elporított hatóanyagot 37 °C -on a kúp-masszában szuszpendáljuk, és az elegyet előzőleg kissé lehűtött formákba öntjük. Egy kúp súlya: 1750 mg. 12. Példa Az 1-7. példákban leírt termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű tabletta : hatóanyag 150 mg mikrokristályos cellulóz 75 mg laktóz 100 mg magnézium-sztearát 7 mg talkum 18 mg 6
