189599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidobenzamid-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 .18') 599 2 A találmány tárgya eljárás új, hisztamin H2 receptorblokkoló hatású amidobenzamidok és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Azután, hogy a hisztamin-receptorokat H, receptorokra [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966)] és H2 receptorokra [Black és mtsai: Nature 236, 385 (1972)] osztották fel, és felismerték, hogy a H2 receptorok szelektív blokkolása a gyomor-szekréció gátlását indukálja, számos terméket javasoltak a hisztamin H2 receptorok antagonistáiként (a továbbiakban: H2 blokkolók), így a burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin nemzetközi szabadnevekkel ellátott vegyületek számos tudományos publikáció tárgyát képezték. E vegyületek egyikét, a cimetidint az orvosok már alkalmazzák fekélybántalmak kezelésére. Valamennyi fent említett termék azzal jellemezhető, hogy molekulájában az (I) általános képletű szerkezeti rész van jelen. A képletben Y oxigénvagy kénatomot, vagy pedig N—CN vagy CH—N02 csoportot képvisel, és a szóbanforgó szerkezeti rész lineáris vagy gyűrűbe zárt, mint az oxmetidin esetén. így hát valamennyi fent említett termék azzal jellemezhető, hogy a szénatomhoz két geminális nitrogénatom kapcsolódik. A 2 471 376 lajstromszámú francia szabadalmi leírás a (II) általános képletű benzamidokat, illetve gyógyászatilag alkalmas sóikat ismerteti, illetve igényli. A képletben R dimetil-amino vagy 1-pirrolidinil-csoportot, R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot; R3 hidrogénatomot, kívánt esetben ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi, fenil vagy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, 2-5 szénatomos, kívánt esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkenilcsoportot, 6-10 szénatomos, kívánt esetben egy vagy két hidroxi-, halogén-, nitro-, szulfamoil-, 1-3 szénatomos alkil, 1-3 szénatomos alkoxi vagy 1-3 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 2-4 szénatomos dialkil-amino vagy 1-3 szénatomos alkán-szulfonilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, vagy egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoportot képvisel, ami adott esetben oxo-, halogén-, 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozhat; X pedig oxigén- vagy kénatomot jelent. Az említett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül az a származék, amelynek (II) általános képletében R dimetil-amino-csoportot, R1 és R2 hidrogénatomot, R3 4-szulfamoil-fenil-csoportot jelent, vagyis az N-[2-(5-dimetil-amino-metilfuran-2-il-metil-tio)-etil]-4-szulfamoil-benzamid, oxalát formában patkányon 2,54 mg/kg-os ED50- nel jellemezhető gyomorsavszekréció-gátló aktivitást tanúsít. A fent említett francia szabadalmi leírás szerinti, az (I) képletű szerkezeti részt nem tartalmazó vegyületek általános képletébe nem tartoznak amidobenzamidok, vagyis olyan benzamidok, amelyek a benzol gyűrűn acil-amido vagy szulfonil-amido szubsztituenst hordoznak. Az is ismert, hogy hisztamin H2 receptorok nemcsak a gyomor-nyálkahártyában találhatók, hanem a szinusz-csomóban, a kamrai szívizomban és a koszorú-erekben is, és hogy az ismert H2 blokkolók a szív- és gyomor-receptorokra egyaránt aktívak. Ezért a szív H2 receptorok gátlása okozhatja a bradycardiát és az asystoliát, amelyek a fekélyes megbetegedések cimetidinnel történő kezelésénél mellékhatásként jelentkezhetnek (Clinica Terapeu-' tica 96, 81-91, különösen a 84. oldal (1981)]. Ezért olyan vegyületekre van szükség, amelyeknél a gyomor és szív H2 receptor-blokkoló aktivitás jól elkülönül, mégpedig úgy, hogy az alőbbi dominál, és amelyeknél enyhébbek a szívvel kapcsolatos mellékhatások. Azt találtuk, hogy egyes új amidobenzamidok, amelyek az (I) képletű szerkezeti részt nem tartalmazzák, jó hatással antagonizálják a hisztamin H2 receptorokat, és hogy ez a hatás előnyösen a gyomor-receptorok irányában jelentkezik. Meglepő módon azt is tapasztaltuk, hogy a H2 blokkoló hatás kielégítő szinten csak akkor jelentkezik, amikor az „amido” csoport a benzamid fenil-gyűrűn meta-helyzetben van. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szóbanforgó új amidobenzamidoknál nem jelentkeznek a H2 blokkoló hatású vegyületekre, különösen a cimetidinre jellemző mellékhatások, mint amilyen az antiandromiogén hatás. A találmány tárgya tehát eljárás olyan új amidobenzamidok előállítására, amelyek (III) általános képletében A CO vagy S02 csoportot, B pedig 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, piridil-, piridil-1- oxid-, pirazinil- vagy tienilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás kiterjed e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására is. A gyógyászatilag alkalmas sók körébe tartoznak az ásványi vagy szerves savaknak a (III) általános képletű vegyület molekulájában jelen lévő egy vagy két bázikus csoporttal alkotott, nem toxikus sói. Ilyenek például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, szukcinát, tartarát, citrát, fumarát, maleát, 4,4- metilén-bisz-(3-hidroxi-2-naftoát), a továbbiakban: „pamoát”, 2-naftalin-szulfonát, a továbbiakban: „napszilát”, metán-szulfonát, a továbbiakban: „mezilát”, p-toluol-szulfonát, a továbbiakban: „tozilát”, stb. A találmány szerint a (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etilamint az (V) általános képletű benzoesav funkcionális származékával kezeljük - a képletben A és B jelentése a fent megadott - szerves oldószerben, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott vegyület gyógyá-. szatilag alkalmas sójává alakítható. Megfelelő funkcionális származékként az anhidríd, vegyes anhidrid, a klorid vagy egy aktív észter használható. Az (V) képletű sav előnyösen alkalmazható funkcionális származéka a (VI) általános képlettel jellemezhető, amelyben A és B jelentése a fent megadott, R° pedig nitro-fenil, metoxi-fenil-, tritilvagy benzhidril-csoportot jelent. 5 0 i5 20 25 :to 35 40 45 50 55 60 65
