189599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidobenzamid-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 189 599 2 A reakcióhőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, de a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy 30-50 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Alacsony hőmérséklet alkalmazása akkor lehet előnyös, ha a reakció exoterm, mint például abban az esetben, ha az (V) képletű benzoesav funkcionális származékaként kloridot használunk. A reakcióhoz oldószerként előnyösen alkoholt, (mint például metanol vagy etanol), vagy halogénezett oldószert, (mint például metilén-klorid, diklóretán, kloroform, stb.) alkalmazhatunk, de egyéb szerves, az alkalmazott reagensekkel kompatibilis oldószerek is használhatók, mint például dioxán, tetrahidrofurán vagy szénhidrogén (pl. hexán). Ha a reakcióban sósav vagy egyéb sav keletkezik, a reagáltatás proton-akceptor jelenlétében (pl. alkáli-karbonát vagy tercier amin) végezhető, de a proton-akceptor nem nélkülözhetetlen a végtermék előállításához. A reakció kedvezően gyors; szobahőmérsékleten vagy 30-50 °C-on 2-4 óra alatt általában lejátszódik, és a kapott, (III) általános képletű amidobenzamid szabad bázis vagy sója formájában hagyományos módszerekkel izolálható. A szabad bázis úgy alakítható gyógyászatilag alkalmas sójává, hogy szerves oldószerben a megfelelő sav oldatával kezeljük. Ha a (III) képletű amidobenzamidot só formájában izoláljuk, a megfelelő szabad bázis alkáli-hidroxiddal vagy karbonáttal lehasítható. A találmány szerint előállítható (III) általános képletű vegyületek, csakúgy, mint gyógyászatilag alkalmas sóik a hisztamin H 2 receptorokra szelektív antagonista hatást gyakorolnak azáltal, hogy a gyomor-szekréciót a gyomor H2 receptor szinten szelektíven gátolják, miközben a szív H2 receptorokra gyakorolt aktivitásuk csekély. Ezért jól alkalmazhatók fekélybántalmak kezelésére. A találmány szerinti termékeknek a H2 típusú receptorok iránti szelektív aktivitását igazolja, hogy izolált tengeri malac ileum hisztaminnal kiváltott összehúzódásának vizsgálatánál H! típusú aktivitást nem mutatnak. A jelen találmány szerinti amidobenzamidoknak a gyomor hisztamin H2 receptorok irányában tanúsított antagonisztikus aktivitását a Ghosh és Schild módszer szerint (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54) olyan kísérlettel igazoltuk, amelyben patkányon hisztaminnal hiperszekréciót váltottunk ki, és vizsgáltuk a vegyületek szekréció-gátló hatását. Eszerint a kísérlet szerint a gyomorsav-hiperszekréciót hisztaminnal, a maximális dózis alatti, 15 mcmol/kg/órás dózis intravénás infúziójával váltjuk ki, és a gyomor-szekréciót úgy mérjük, hogy az állat gyomrán állandó sebességgel fiziológiás oldatot áramoltatunk át. Az I. táblázatban a jelen találmány szerinti, kódszámúkkal jelölt vegyületeknek, és 3 referens vegyületnek azt a dózisát (mcmol/kg, egyszeri, intravénás alkalmazás) tüntetjük fel, amely a hisztaminnal kiváltott gyomor-hiperszekréciót 50%-kai gátolja (ID50). Ilyen ID50 jelképezi a gyomor H2 gátló aktivitási indexet. Az I. táblázatban szereplő referens vegyületek: 2-ciuno-l-metil-3-[2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil]-guanidin (a továbbiakban nemzetközi szabadnevén: „cimetidin”), N-[2-[[5-[(dimetii-amino)metil]-furfuril]-tio]-eti)]-N'-metil-2-nitro-l,l-eténdiamin (a továbbiakban nemzetközi szabadnevén : „ranitidin”, N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)etil]-4-szulfamoil-benzamid, amit a fent emlitett, 2 471 376 sz. francia szabadalom ismertet (a továbbiak oan: „A" vegyület. I. táblázat Vegyület id50 (mcmol/kg) Relatív hatás (cimetidin = 1 ) Cimetidin 0,95 1,00 Ranitidin 0,25 3,80 A vegyület 2,26 0,42 CM 57822 0,98 0,97 CM 57888 0,63 1.50 SR 57912 0,33 2,88 SR 57922 1,15 0,82 SR 57927 A 1,15 0,82 SR 57933 1,82 0,52 SR 57975 0,93 1,02 SR 57981 A 0,49 1,94 Amint a táblázat mutatja, a találmány szerinti vegyületeket képviselő valamennyi származék aktívabb, mint az A vegyület, és többségük aktivitása a cinietidinéhez hasonló, vagy felül is múlja azt. Két termék, nevezetesen az SR 57981 és az SR 5791 2 igen hatékony, és az utóbbi aktivitása megközelíti a ranitidinét. A jelen találmány szerinti vegyületeknek a szív hisztamin H2 receptorok iránti antagonisztikus aktivitását a tengeri malac jobb pitvarán hisztaminnal kiváltott frekvencia növekedésének gátlását vizsgálva állapítottuk meg [Reinhardt, D. és mtsai: Agents and Actions 4; 217-221 (1974)]. A II. táblázatban a találmány szerinti vegyületeket képviselő 4, kód-számmal jelölt származék, a CM 57822, CM 57888, SR 57912 és az SR 57922, valamint a cimetidin, ranitidin és az A vegyület azon koncentrációját tüntettük fel, amely tengeri malac izolált jobb pitvarán a hisztaminnal kiváltott frekvencia növekedését 50%-kal gátolja (IC50). Ilyen IC50 jelképezi a szív H2 blokkoló hatást. II. táblázat Vegyület IDso (mcmol/kg) Relatív hatás (cimetidin = 1) Cimetidin 4■ 10~7 1 Ranitidin 8• 10“8 5 A vegyület 3,1 • 10"7 1,3 CM 57822 2- 10‘6 0,2 CM 57888 5,9 • 10"7 0,67 SR 57912 5 • 10 6 0,08 SR 57922 6• 10“6 0,06 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
