189597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-helyzetben gyűrűs csoporttal helyettesített etil-aminok előállítására
1 189 597 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, ß-helyzetben gyűrűs csoporttal helyettesített etil-aminok előállítására - e képletben Árjelentése adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxi- csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy tienil-, furil-, piridil-, naftilcsoport. Az (I) képletű vegyületek nagyszámú származékai ismertek: ezeket köztitermékként használják vegyi és gyógyszeripari anyagok készítéséhez. Így például az új, találmányi eljárás szerint kapott származékok magukban foglalják azokat a 2-(2-tieni!)- és 2-(3-tienil)-etil-aminokat, melyek ismert és könnyen kivitelezhető módon [S. Gronowitz és E. Sandberg: Arkliv. Kemi, 32, 217 (1970)] vezetnek 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [3,2-c]- és [2,3-c] piridinekhez, melyek - gyógyászati alkalmazásuk és/vagy előállítási eljárásuk alapján e találmány bejelentőjének megadott szabadalmak tárgyai (73 03503, 75 03968, 75 20241, 75 24486, 76 00003 és 77 21517 számú francia szabadalmi leírások). A találmány tárgya egyszerű és olcsó eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, összehasonlítva az (I) általános képletű vegyületeknek a technika jelenlegi állása szerint ismert előállítási módjaival. Az új eljárást mutatja az A) reakcióvázlat. Ennek lépései a következők: a) Egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük alkil-, aril-, alkoxi-, aril-oxi-, dialkilvagy diaril-amino-csoport, igy tehát a (II) képletü vegyület lehet például foszfonát, foszfinát, foszfinoxid vagy foszfon-amid - egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk - e (III) képletben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, s így a (IV) általános képletű vegyülethez jutunk - e (IV) képletben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, X és Y jelentése pedig ugyanaz, mint a (II) képletben, b) a (IV) általános képletű vegyületet B~ M + általános képletű bázissal kezeljük, s így az (V) általános képletű, karbanion-típushoz jutunk; c) az (V) általános képletü karbaniont hevítéssel (VI) általános képletű származékká alakítjuk ; majd a (VI) általános képletű terméket vízzel keverjük, s így a (VII) általános képletü vegyülethez jutunk; e reakciót általában - 78 °C és +150 °C hőmérsékleti határok között végezzük, közelebbről e hőmérsékleti intervallum magasabb hőmérsékletű területén, a B M+ bázistól függően; d) a (VII) általános képletű vegyületet redukálószer segítségével a (VIII) képletű vegyületté alakítjuk; és végül e) a (VIII) képletű terméket savas hatású reagenssel kezelve jutunk a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületekhez. A b)-e) lépésben kapott (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, X és Y jelentése pedig ugyanaz, mint a (II) képletben. Az A) reakcióvázlatban bemutatott reakciólépéseket előnyösen a következőként hajtjuk végre. a) A (II) általános képletű, szerves foszforvegyületek könnyen előállíthatok ismert módszerekkel [lásd például: I. C. Popoff és munkatársai: J. Org. Chom. 28, 2898 (1963)]. A (II) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű karbonil-származékokkal reagáltathatók oldószer és katalizátor nélkül, úgy, hogy a reakció során képződő vizet a reakció végén alkalmas módon eltávolítjuk. E kondenzációs reakció előnyösen kivitelezhető oldószerben, így például aromás szénhidrogénben, amilyen a toluol; vagy valamely alkoholban, például etanolban, úgy, hogy a reakcióban képződő vizet azeotrőpos desztillációval eltávolítjuk. A kondenzáció előnyös módon végrehajtható (a sebesség szempontjából előnyösen) katalitikus mennyiségű szervet en vagy szerves sav, például para-toluol-szulfonsav jelenlétében. A kondenzációs reakció hőmé -séklete változtatható, általában azonban 20- 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. b) és c) Az e lépésben alkalmazott B~ M+ képletü bázis lehet alkálifém-hidrid, különösen nátrium, lítium- vagy kálium-hidrid ; lehet alkálifém-amid vagÿ alkálifém-alkil-amid, elsősorban alkálifémdia!kil-amid, igy például lítium-diizopropil-amid; lehet továbbá szerves fém vegyület, különösen szerves lítiumvegyület, így például n-butil-lítium, vagy szerves nátrium- vagy magnéziumvegyület. Alkalmazhatóak továbbá alkáliföldfém- és alkálifémalkoholátok, így például nátrium-, lítium-, káliumvagy magnézium-metanolát, kálium-tercier-butanolát, nátrium-tercier-pentanolát. Használhatók végül alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok is, így például lítium-, kálium- és magnézium-hidroxid. A B“ M+ képletű bázisból általában sztöchiometrikus, egyenértékű mennyi séget vagy enyhe feleseget alkalmazunk, így például T0% feleslegben használjuk. Lehetséges azonban csekélyebb menynyi ségű bázis, sőt a sztöchiometrikus mennyiségnél jelentősen kevesebb bázis alkalmazása is. E lépést általában -78 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük, közelebbről e hőmérséklet-tartomány magasabb területén, függően & B“ M+ bázis természetétől, elsősorban a c) lépés végrehajtása során. Előnyösen alkalmazható oldószerek a nyílt széniár cú vagy ciklikus éterek, így például a tetrahidrofurán; szénhidrogének, példád benzol, toluol, xilolol ; alkoholok; savamidok, például dimetil-formamid; továbbá szulfoxidok, például dimetil-szulfoxic'. Ha fém-hidroxidokat használunk, akkor különösen előnyös lehet két fázisú rendszerben végezni a reakciót víz + szerves oldószer, így például halogénezett oldószer (amilyen a diklór-metán) vagy aromás szénhidrogén (amilyen a benzol, toluol, xilolok) fázistranszfer-katalizátor jelenlétében. Ilyen típusos katalizátor valamely kvaterner ammóniumsó, például a tetra-n-butil-ammóniumjodid vagy egy foszfóniumsó. Az (V) általános képlet íí vegyületek a szokásos feldolgozási eljárások segítségével elkülöníthetők. d) Az (V) képletű származékok redukcióját előnyösen kevert alkálifém-hidriddel, elsősorban alkálifem-bór-hidriddel, így például nátrium-bórhiciriddel vagy kálium-bór-üdriddel hajthatjuk végre. E redukciót közömbös oldószerben, így példá il valamilyen éterben, például tetrahidrofuránbai vagy dioxánban, vagy egy alkoholban, így példá il etanolban vagy metanolban végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
