189590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására

1

189 590

2

duálószert használtunk, a folyamatosan végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (amelyhez futtatószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk) szerint megkezdődik a 3 fő termék eluálódása. A tiszta 3 terméket tartalmazó frakdókat összeöntjük, majd bepároljuk, 7,86 g (48%) mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapva. CD (CHjOH) (9)“* mp = +18 900± 1300 Fajlagos forgatóképesség (a)p = - 53* (C = 0,9% aceton)

PMR (CDCIj): 8 2,02 (s, 9H), 3,03 (s, 6H), 5,04 (s, 4H), 6,20 (s, 1H) és 7,32 (s, 10H).

CMR (D«-aceton): 8 170,8, 170,0, 169,8, 157,7, 157,0, 149,5, 137,9, 129,1, 128,7, 128,3, 92,0, 85,8,

74.4, 70,4, 69,8, 69,4, 68,6, 67,3, 62,5, 60,6, 60,2,

31.4, 31,1 és 20,6 p.p.m.

Tömegspektrum (tetra-TMS-származék, (m/e): 1063 (M+), 1048, 793, 792, 689, 674 és 645.

4. referenciapélda

N,N'-bisz-( Benziloxi-karbonil) -3’-Oacetil-4'-( R)-acetoxi-6'-acetoxi-3'-(S)-dihidrospektinomicin előállítása (I reakcióvázlat)

Az 1. referendapéldában ismertetett módon előállított ß-oximbol 0,77 g (1 millimól) 8 ml acetonitrillel készült oldatához 2 ml (36 millimól) acetaldehidet és 0,8 ml (0,8 millimól) 1,0 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keveijük és ezután 0,26 g (3 millimól) nátríum-hidrogén-karbonátot adagolunk hozzá. A reakdóelegyet ezt követően még további 15 percen át keverjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt kis mennyiségű acetonitrillel mossuk. A szűrletet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket ezután nagynyomású folyadékkromatografáiást alkalmazva kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, „Merck size B” jelzésű elöretöltött oszlopot, illetve eluálószerként kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét használva, összesen 300 5-10 ml-es frakdót szedünk, és az egyes frakdókat vékonyrétegkromatográfíásan, futtatószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használva elemezzük. A csak egyetlen foltot adó frakdók közül a harmadik csoportot (a 160-300. frakdót) összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, 0,2 g (26%) mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapva.

CMR (D#-aceton): 8 170,8, 170,1, 171,3, (3- CHjCO), 157,8,157,0 (OCON), 138,3 (fenilcsoport 1-helyzetű szénatomja), 129,2, 128,4, 128,3 (fenilcsoport 2-6-helyzetű szénatomjai), 95,8,92,7,76,0,

75,1, 72,6, 68,6, 66,5, 65,3, 63,4, 60,9, 57,5 (C—O és C—N), 67,3 (fenil-CH20), 31,8 (2-CH,N) és

20,7 (3-CHjCO).

Tömegspektrum a tctra-TMS-sürmazékra : 976 m/e.

Nagy feloldóképességű tömegspektrum a C4,HmO]ASí3 képlet alapján:

számított: 976,38765;

talált: 976,38784.

4a. referenciapélda (J reakcióvázlat)

7,0 g (9,03 millimól) 5-0-(3',4',6'-tri-0-acetil-2'dezoxi-2'-oxiimino-a-L-glükopiranozil)-N,N,-bisz(benziloxi-karbonil)-aktinamin (3) 70 ml acetonitrillel készült oldata, 14,2 ml acetaldehid és 17,0 ml 1 n sósavoldat alkotta oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverünk, majd 60 g vízmentes nátriumszulfátot adunk hozzá és a keverést 10 percen át folytatjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd acetonitrillel mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből 15 ml-rel felvesszük és az így kapott oldatot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, az euálást ugyanezzel az oldószereleggyel végezve. Az eluátumot vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot használva értékeljük és a tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 5,96 g (87%) mennyiségben a (4) hemiketáltriacetátot kapva.

Fajlagos forgatóképesség (a)” = - 52’ (0,7% kloroform).

PMR (CDCIj): 8 2,06 (9H, s), 2,88 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,90 (s), 5,13 (4H, s) és 7,38 (10, s).

CMR (D6-aceton): 8 170,1, 169,4, 137,5, 137,4,

128,6, 127,9, 99,2, 94,0, 82,2, 73,9, 70,6, 68,4, 68,0, 66,8, 65,6, 62,3, 60,4, 57,3, 30,0 és 20,0 p.p.m.

Tömegspektrum a tri-TMS-származékra [m/e]: 976 (M+), 961 (M + - 15), 917, 841, 705 és 552.

5. referenciapélda

N,N'-bisz- ( Benziloxi-karbonil ) -5' -demetil-3'-O-aceti!-4'-( R)-acetoxi-3'-( R)-dihidro-spektinomicin előállítása ( K reakcióvázlat )

30 ml aceto-nitrilben feloldunk 2,32 g (3,3 millimól), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-0-(3',4'-di-0-acetil-2'-dezoxi-2'-oxiimino-D-arabinopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxikarbonil)-aktinamint, majd az így kapott oldathoz

5,0 ml (89,4 millimól) acetaldehidet és 2,5 ml (2,5 millimól) 1 n sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,75 órán át keveijük, majd nátrium-szulfátot adunk hozzá és a keverést 15 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk, 2,6 g mennyiségben fehér csapadékot kapva. Az utóbbit 200 g szilikagélen metanol és kloroform elegyével kromatografálva 1,45 g (2,11 millimól, 64%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 135,0-142,9 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

IR-spektrum (CHCI3): 3450, 3050, 1748, 1684, 1881, 1447, 1362, 1333, 1238, 1160, 1050, 1020 és 680 cm-1.

PMR (CDCIj): 8 7,4 (s, 10, aromás), 3,4-5,4 (m),

3,05 (s, 6, NCHj), 2,10 (s, 3, COCHj) és 1,95 (s, 3. COCHj). CMR (D6-aceton): 8 170,2, 169,8, 157,5, 156,9, 138,0, 129,1, 128,3, 94,6. 91,5. 74,7. 72,4.

67,3, 67,0, 66,3. 65,5, 61,2, 57,5, 31,6 és 20,6.

Tömegspektrum a tri-TMS-származékra: 904 (M + ).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7