189590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
1 2 189 590 6. referenciapélda N,N'-bisz-(Benziloxi-karbonil)-3'-0-metil-4'-(R) -acetoxi-6' -aceloxi-3' - ( S)-dihidro-spektromicin előállítása (L reakcióvázlat) 5 300 mg (0,4 millimói), a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-0-(4',6'-di-0- acetil-3'-0-metil-2'-dezoxi-2'-oxiimino-ß-D-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinamin 12 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 10 1,2 ml acetaldehidet és 0,18 ml 1 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60 órán át keverjük. Ezután a kapott homogén oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal 20 percen át keverjük, majd szűrjük. A kivált termék 10 g szilikagélen 15% 15 kloroformot tartalmazó etil-acetáttal mint emulgeálószerrel végzett kromatografálásakor 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. PMR (CDClj): 8 7,32 (s), 5,1 (s), 4,68 (s), 3,5 (s), 3,1 és 2,1. 20 CMR (D-aceton): 6 171,0, 170,3, 157,8, 138,2, 129,2, 128,5, 95,8, 93,8, 84,5, 75,2, 73,1, 69,8, 67,4, 66,4, 65,2, 63,7, 61,2, 57,9, 57,5, 30,8, 29,8, 21,0 és 20,7 p.p.m. Tömegspektrum a tri-TMS-származékra [m/e]: 948 (M+) és 933 (M-15). 1. példa N,N'-bisz-( Benziloxi-karbonil)-4' ,6'-dihidroxi-3'- 30 -(S)-dihidrospektinomicin előállítása (M reakcióvázlat) A 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható vegyületből 166 mg-ot feloldunk 5 ml méta- 35 -nolos sósavoldatban. (Ezt úgy készítjük, hogy 15,0 ml vízmentes metanolhoz 0,52 ml acetil-kloridot adunk.) A kapott oldatot közel 22 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert lehajtjuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk és egy csepp trimetil-amint 40 adunk hozzá. Az így kapott oldatot végül bepároljuk, 119 mg mennyiségben üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. CMR (D6-aceton) : 5 31,8, 57,5, 60,6, 62,4, 65,2, 66.4, 67,3, 68,9, 74,3, 74,9, 77,6, 78,3, 93,1, 96,1, 45 128.4, 129,2, 138,2 és 157,1 (acetilcsoportra utaló jelek nem észlelhetők). 2. példa 50 N,N'-bisz- ( Benziloxi-karbonil) -5'-demetil-4' - (R)-hidroxi-3'-(R)-spektinomicin előállítása (N reakcióvázlat) Az 5. referenciapéldában ismertetett módon elő- 55 állítható diacetátból 2,0 g-ot (2,9 millimói) feloldunk 50 ml vízmentes metanolban, majd az így kapott oldathoz 1,0 g (5,74 millimói) kálium-hidrogén-foszfátot adunk. A keveréket ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd szűrjük, go A szűrletet 5-5 ml metanollal háromszor mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér színű szilárd maradékot 75 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, metanolból és kloroformból álló rendszerrel gradiens-eluálást végezve. így 1,25 g (2,07 millimói, 71%) mennyiségben 139,9-150 *C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (CHClj) : 3600, 3000, 1680, 1450, 1350, 1150, és 1080 cm-1. CMR (D6-aceton): 8 158,4, 158,1, 137,8, 129,2, 128.7, 128,5, 94,6, 74,8, 74,3, 68,0, 66,5, 65,4, 64,1, 60.7, 57,7 és 31,6. Tömegspektrum a penta-TMS-származékra a CnH.gNA^i, képlet alapján: számított: 964,42445; talált: 964,42597. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (Va) általános képletű vegyületek - amelyek képletében Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoportot jelent, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá R4 és Rj benziloxi-karbonil-csoportot jelent, és Rg hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R2, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, míg R* és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy védőcsoportként acilcsoport, előnyösen acetilcsoport, de Rg 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot is jelenthet, és R', hidrogénatomot vagy védőcsoportként acilcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal észterezett hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet dezoximálásnak vetjük alá és végül az így kapott egy vagy több védőcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület cukorrészének védőcsoportjait lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű köztitermékként 5-0-(3',4'-di-0-acetil-2'-dezoxi-2'-oxiimino-D- arabinopiranozil)-N,N'-bisz-(benzi!oxi-karbonil)aktinamint, 5-0-(3',4',6,-tri-0-acetil-2'-oxiimino- 2'-dezoxi-ß-D-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinamint vagy 5-0-(4',6'-di-0- acetil-3'-0-metil-2'-oxiimino-2'-dezoxi-ß-D-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benziIoxi-karbonil-aktinamint használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű köztitermékként N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-3'-0-acetil-4'-(R)acetoxi-5'-demetil-3'-(R)-dihidrospektinomicint, N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-3'-0-metil-4'-(R)-acetoxi-6'-acetoxi-3'-(S)-dihidrospektinomicint vagy N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-3'-0-acetil-4'(R)-acetoxi-6'-acetoxi-3'-(S)-dihidrospektomicint használunk. 9 oldal rajz 8
