189590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
1 . 189 590 2 mintegy 95:5 arányú elegyét használva. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint azonos anyagot tartalmazó frakciók összeöntése, majd vákuumban végzett bepárlás útján az (V) általános képlet alá eső a-, illetve ß-anomer különíthető el. A 2. lépés szerinti dezoximálási művelethez nátrium-hidrogén-karbonáttól eltérő bázisokat is használhatunk, mindenképpen biztosítanunk kell azonban a nedvesség távoltartását abból a célból, hogy megakadályozzuk azoknak a gyűrűs köztitermékeknek a bomlását, amelyek a találmány értelmében előállítandó végtermékekhez nélkülözhetetlenek. Ezért tehát olyan bázisokat kell használnunk, amelyek nem támadják meg az acetátokat, így például hidroxidokat nem használhatunk fölöslegben. A hasznosítható bázisok közé tartoznak például a benzoátok vagy a kálium-hidrogénfoszfát. A reagáltatáshoz használható oldószerekre példaképpen az acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietilétert vagy a dimetil-formamidot említhetjük. Az előnyös oldószer az acetonitril. A 3. lépésben tehát végrehajtjuk az (V) általános képletű vegyületek cukorrészéről a védőcsoportok lehasítását. Az, hogy ezt az eltávolítást hogyan hajtjuk végre, attól függ, hogy az (V) általános képletű vegyületek a cukorrészükön milyen védőcsoportot hordoznak. Bár a védőcsoportok eltávolításához bármely hagyományos módszer alkalmazható, célszerűen úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet metanolos sósavoldatban oldunk és a képződött (Va) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy pedig valamely (V) általános képletű vegyületet vízmentes metanolban oldunk, majd az így kapott oldathoz 50:1 és 1:50 közötti mólarányban kálium-hidrogén-foszfátot adunk és ezután a képződött (Va) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Az elkülönítést bármely e célra szokásosan használt módszerrel végezhetjük. így például az először említett lehasítási művelet után az elkülönítést koncentrálással, míg a másodszor említett után a reakcióelegy bepárlásával végezhetjük. (Az előbb említett metanolos sósavoldatot úgy készítjük, hogy vízmentes metanolhoz 1:1000 és 1:1 közötti térfogatarányban acetil-kloridot adunk.) Miután a reakcióelegyet 0,5-22 órán át állni hagytuk, bepároljuk. A koncentrátumot kloroformmal hígítjuk, majd csekély fölöslegben vett trimetil-amint adagolunk. A reakcióelegyet ezután újból bepároljuk további felhasználás céljából. Valamely (Va) általános képletű vegyület anomerjének vagy anomerelegyének az elkülönítésére tehát bármely hagyományos módszer alkalmazható, és a korábbiakban említett elkülönítési módszereket semmiképpen sem korlátozó jelleggel említettük. Egy további elkülönítési módszerként említhetjük valamely célvegyület kristályos sójának képzését. Ilyen kristályos sók képezhetők olyan savak oldatának használatával, mint például a toluolszulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, heliantinsav, Reinecke-féle azobenzol-szulfonsav, és a pikrinsav. Oldószerként e célra például vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, dietil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt vagy p-dioxánt használhatunk. A sót szűréssel és direkt kristályosítással vagy pedig az oldószer elpárologtatásával és az ezt követő, alkalmas oldószerből végrehajtott átkristályosítással különíthetjük el. Alternatív módon a nyers (Va) általános képletű vegyületek tisztíthatok egy gyengén savas ioncserélő gyantából, például az Amberlite IRC-50 vagy CG-50 márkanevű gyantából készült oszlopon végzett adszorbeáltatás, majd oldószerrel, például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot vagy kénsavat tartalmazó vízzel, metanollal, etanollal, dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, 1,2-dimetoxi-etánnal vagy p-dioxánnal végzett eluálás útján. Hasonló módon az (Va) általános képletű vegyületeknek a szabad hidroxilcsoportokon képzett sói a megfelelő szabad analógokká alakíthatók át úgy, hogy a sónak például vízzel, metanollal, etanollal, tetrahidrofuránnal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát átbocsátjuk egy bázikus ioncserélő gyantán, például hidroxil-formájú Dowex 1-X8 gyantán, majd az eluátumot bepároljuk. Az előbbiekben ismertetett mindegyik művelet végrehajtható különböző anomerek elegyén vagy magán az előállítani kívánt ß-anomeren, amelyet a találmány szerinti eljárás bármely lépése során elkülöníthetünk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a ß-anomert már az 1. lépés után, vagyis a cukor és az aktinamin molekularészek kapcsolásakor kapott reakcióelegyből elkülönítjük, majd a 2. és 3. lépést már csak a ß-anomeren hajtjuk végre, csak biológiailag aktív végterméket kapva. Az anomerelegyekből az egyes anomereket a rezolválásra hagyományosan ismert módszerek szakember számára kézenfekvő módosításával végrehajtott módon különíthetjük el. így például a (IV) képletű vegyület úgy szeparálható a kívánt ß-anomer elkülönítése céljából, hogy szilikagélbői álló oszlopra visszük fel, majd az oszlopot metanol és kloroform 1 : 99 és 2 : 98 közötti arányú elegyével eluáljuk. Alternatív módon úgyanígy különíthetjük el az (V) képletű vegyületből a megfelelő ß-anomert. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy viszonylag nagy ß-anomer koncentráció elérése céljából az 1., azaz a kapcsolási lépésben olyan enantiomer cukrot használunk, amely a ßszerkezet képződésének kedvez. így például a D- arabinóz a ß- és az a-oximok közel 4:1 arányú képződését eredményezi. Abból a célból, hogy a ß-konfiguräciojü köztitermékek vagy termékek kinyerése céljából el lehessen kerülni a fáradságos és időigényes elkülönítési műveletek végrehajtását, kiindulhatunk tehát abban az esetben az említett enantiomerekből, ha azok kereskedelmileg hozzáférhetők, illetve nem túl költséges a beszerzésük. Egy ilyen enantiomer használatának eredményeképpen olyan köztiterméket vagy végterméket kapunk, amely az előállítani kívánt ß-anomerben dús, és így vagy a korábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével gyakorlatilag tiszta ß-anomerre ala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
