189590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
1 189 590 2 Az 1. lépésben valamely (II) általános képletű cukorszármazék védett aminocsoportokat hordozó valamely (III) általános képletű aktinamin-származék 5-hidroxilcsoportjához kapcsolódik szelektíven. A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (IV) általános képletű köztitermék dezoximálása megy végbe, olyan (V) általános képletű gyűrűs hemiketált kapva, amely szintén tartalmazza az 1. lépésből adódóan a spektinomicin-szerű p-glükozidkötést. A 3. lépésben azután azoknak a védőcsoportoknak a lehasítása megy végbe, amelyek az 1. lépésben alkalmazott védett származékok védőcsoportjai. Közelebbről az 1. lépésben (II) általános képletű reakcióképes cukor-származékként olyan vegyületeket használunk, amelyeket a C reakcióvázlatban (amelyben egyébként a helyettesitők jelentése a korábban megadott) bemutatott módon nitrozilkloridnak a cukorszármazék kettőskötésre való addicionáltatása útján állítunk elő. Lényeges, hogy amennyiben a végtermékben a 3'-6'-helyzetekben a cukorrészen szabad hidroxilcsoportok kapcsolódnak, akkor a megfelelő helyzeteket a kiindulási cukorszármazékban védeni kell úgy, hogy a hidroxilcsoportokban a hidrogénatomot ismert módon az e célra szokásosan használt acil- vagy aralkilcsoportok valamelyikével helyettesítjük. A kiindulási anyagként használt cukrok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, illetve például olyan szakirodalmi publikációból ismeretesek, mint Mochalin és munkatársai Chem. Hét. Comp., 699 (1977) publikációja [a Him. Heterocikloszojegyin., 867 (1977) eredeti orosz nyelvű publikáció fordítása]. Az 1. lépés végrehajtását megelőzően egy (III) általános képletű aktinamin-származék két aminocsoportját meg kell védeni egy-egy olyan ismert védőcsoport felvitele útján, mint például az acil-, aralkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- vagy adott esetben halogénezett alkoxi-karbonil-csoportok. Például az aminosavak benziloxi-karbonil- és tercbutoxi-karbonil-származékainak előállítását, illetve a védőcsoportok lehasítását Boissonas, R. A. részletesen ismerteti „Selectively Removably Amino Protective Group used in the Synthesis of Peptides” c. cikkében, amely az Advances in Organic Chemistry, 3, 159-190 (1963) szakirodalmi helyen jelent meg. Az aminocsoport védelmére alkalmas terc-butoxi-karbonilcsoport használatát ismerteti továbbá az 1976 szeptemberében megjelent, „BOC—OH” című ALDRICH Technical Information Bulletin kiadvány is. A triklór-etoxi-karbonilcsoport aminocsoport megvédésére való használatát Windholz.és munkatársai ismertetik a Tetrahedron Letters, 2555 (1967) szakirodalmi helyen. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt aktinaminok önmagukban ismert módszerekkel, például a Suami és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 2655 (1968) vagy a Bull. Chem. Soc. Jap., 43, 1843 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő. Az 1. lépés végrehajtása során a kapcsolási reakció N,N-dimetil-formamidban vagy más hasonló oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban hajtható végre, néha egy bázis jelenlétében. A reagáltatás igen hatékonyan hajtható végre nitrogénatmoszférában normál hőmérsékleten és nyomáson, miként ezt egy hasonló reakcióval kapcsolatban Lemieux és munkatársai a Can. J. Chem., 51, 53 (1973) szakirodalmi helyen ismertetik. A reagáltatás tehát általában 0 “C-45 *C-on hajtható végre, a reakcióképes cukrot 0,01-0,5 mólos oldat, az aktinamin-származékot szintén 0,01-0,5 mólos oldat formájában használva, illetve a cukornak az aktinaminra vonatkoztatott mólarányát 1:3 és 3:1 értékek között tartva. Előnyösen 20-30 *C-on dolgozunk dimetil-formamidban, a cukor-aktinamin arányt 3:2 és 2:3 között megválasztva. A reakcióidő 4 óra és 1 hét között változhat, előnyösen azonban 24-48 óra. Egy így képződött (IV) általános képletű oximvegyületet általában elkülönítünk a reakcióelegyből koncentrálás vagy koncentrálás és fölöslegben vett vízzel végzett intenzív keverés útján. Az így kapott csapadékot azután kloroformmal felveszszük, majd ezt követően szárazra pároljuk az így kapott oldatot, nyers oxim köztitermékhez jutva. Az a- és a ß-anomerek ezután elválaszthatók egymástól szilikagélből álló oszlopon végzett kromatografálás útján, metanol és kloroform l :99 és 2:98 közötti arányú elegyét használva eluálószerként. Természetesen használhatunk egyéb elkülönítési módszereket, például extrahálást, kristályosítást, kromatografálást, vagy ezek tetszőleges kombinációit is. A 2. lépés végrehajtása során egy (IV) általános képletű vegyület oximcsoportját eltávolítjuk, egy (V) általános képletű gyűrűs hemiketált képezve. Ezt a műveletet a Lemieux és munkatársai által a Can. J. Chem., 51, 19 (1973) szakirodalmi helyen, illetve a Mallams és munkatársai által a J. Chem. Soc. Perkins I, 1097 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló dezoximálási módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. (Ezek az ismert módszerek azonban ketonok, és nem az itt kapott hemiketálok előállítására vonatkoznak.) így például úgy járhatunk el, hogy a nyers oximot vagy egy, már elkülönített a- vagy ß-anomer oximot egy oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldathoz acetaldehidet és sósavat adunk. Az oxim kezdeti koncentrációját az oldószerben 0,01-1,5 mólosra, előnyösen 0,1-0,3 mólosra, míg az acetaldehidnek az oximra vonatkoztatott mólarányát 1:1 és 80:1 közötti arányértékre állítjuk be. Ugyanakkor 1 n sósavoldatot is adagolunk mintegy 2:3 mólarányban az oximra vonatkoztatva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,75 óra és 5 nap közötti időn át keveijük, majd ezután adott esetben nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és még 15 percen át keverést végzünk. Alternatív módon a hosszabb keverés után a reakcióelegyet közvetlenül kromatografálásnak vethetjük alá, amikor a szilikagél közvetlenül eltávolítja a sósavat a tisztítási művelet közben. Egy (V) általános képletű vegyületet az előzőekben említett hagyományos elkülönítési módszerek valamelyikével különíthetünk el. Az egyik ilyen módszer a reakcióelegy szűrése, majd a szűrlet vákuumban végzett bepárlása, amikor a nyers terméket kapjuk. Itt ismét a nyers terméket szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás frakcionálásnak vethetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
