189590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
1 189 590 2 A találmány tárgya eljárás a spektinomicin új analógjai előállítására. Ismeretes, hogy eddig a (VI) képletü spektinomicint mikrobiológiai úton, a 3 234 092 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állították elő. Rosenbrook Jr. és munkatársai a J. Antibiotics, 28. 953-960 (1975) és ibid, 31. 451 = 1978) szakirodalmi helyeken ismertetik a spektinomicin egyes analógjait. Carney és munkatársai a J. Antibiotics, 30. 960 (1977) szakirodalmi helyen a spektinomicin klórdezoxi-származékait írják le. Végül Foley és munkatársai a J. Org. Chem., 43. (22) 4355-4359 (1978) szakirodalmi helyen a 9-epi-4(R)-dihidrospektinomicint ismertetik. Az előbb említett szakirodalmi helyek egyikében sem tesznek arról említést, hogy a spektinomicin bármelyik analógja vagy származéka biológiailag hatásos lenne. A későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljáráshoz legközelebb álló módszert Lemieux ismertet a Can. J. Chem., 51. 53 (1973) szakirodalmi helyen. E módszer szerint az (1) képletü 2-dezoxi-sztreptamin 5-helyzetű hidroxilcsoportja preferenciálisan lép reakcióba a (2) képletü tri-O-acetil-2-dezoxi-2-nitrozó-a-D-glükopiranozilkloriddal, a (3) képletü a-pszeudodiszaccharidot adva (lásd az A reakcióvázlatot, amelyben a CBz benziloxi-karbonilcsoportot jelent). Mallams és munkatársai a J. Chem. Soc. Perkin, /, 1118 (1976) szakirodalmi helyen közöltek szerint Lemieux módszerét kiterjesztették di- és triszaccharidok szintetizálására. Az oximok átalakítására Lemieux az említett szakirodalmi hely 19. oldalán, míg Mallams és munkatársai az említett szakirodalmi hely 1097. oldalán utalnak. Felismertük, hogy a spektinomicin (I) általános képletü új, értékes biológiai hatású analógjainak előállításában az (Va) általános képletü vegyületek értékes köztitermékek. Az (I) és az (Va) általános képletben R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoportot jelent, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá R4 és R5 benziloxikarbonilcsoportot jelent, és R„ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A szénatomoknak az (I) általános képletben megadott számozását fogjuk a továbbiakban a leírás teljes terjedelmében használni. A hidroxi-alkilcsoport alkilrészére a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot említhetjük. Az aktinaminok és aktinamin-származékok közé tartoznak a (III) általános képletü aminociklitolok. „Cukrok” alatt helyettesített piránokat, természetes és mesterséges cukrokat, királisokat és akirálisokat egyaránt értünk. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletü vegyületek l'-helyzete sztereokémiája rendkívül fontos, minthogy a ß-anomer a biológiailag hatásosabb. Az „a-anomer” kifejezés alatt tehát azt értjük, hogy egy l'-helyzetű szubsztituens a gyűrűrendszer síkja alatt helyezkedik el, míg a „ß-anomer” kifejezés alatt azt értjük, hogy az l'-helyzetü szubsztituens a gyűrűrendszer síkja fölött helyezkedik el. A spektinomicin konfigurációjának a ß-anomerek konfigurációja felel meg. Miként említettük, az (I) általános képletü vegyületek ß-anomerjei fejtenek ki kívánatos biológiai aktivitást. Ezért a spektinomicin biológiailag aktív analógjainak előállítása céljából az l'-helyzet tekintetében kielégítő szelektivitást kell biztosítani. A későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárás döntő előnye, hogy szelektíven állíthatók elő egy teljes kémiai szintézisben olyan értékes köztitermékek, amelyekből egyetlen lépésben baktériumelleni hatású anyagok állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy a kiindulási anyagként használt, védett aminocsoportokat hordozó aktinaminok az 5-helyzetű hidroxilcsoportuknál lépnek reakcióba anélkül, hogy a 2-, 4- vagy 6-helyzetü bármely további ßvagy a-hidroxilcsoportot meg kellene védeni. így meglepő módon nincs szükség a kiindulási aktinamin 5-helyzettől eltérő helyzetű hidroxilcsoportjainak sok nehézséggel és munkával járó megvédésére a találmány szerinti eljárás végrehajtását megelőzően. A találmány szerinti új előállítási eljárás sematikusan a B reakcióvázlattal szemléltethető. A B reakcióvázlatban R„ Rj, R3, R4, Rs és R„ jelentése a korábban megadott, míg R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy védőcsoportként acilcsoport, előnyösen acetilcsoport, de R6 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot is jelenthet, Rj hidrogénatomot vagy védőcsoportként acilcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal észterezett hidroxi- (1-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot jelent. Bár e reakcióvázlat 1. lépése szerint mind az a-, mind a ß-anomer előállítható, előnyösen a ß-anomert állítjuk elő, ezt az a-anomertöl az eljárás bármely további lépését követő elkülönítési műveletben szeparálva. A kezdeti kapcsolási reakcióban fel lehet használni egy, a kereskedelemben beszerezhető enantiomer cukrot, amikor a ß-anomer nagy arányban fog képződni. Ugyanakkor bármely közti- vagy végterméket epimerizálhatunk a ß-anomer mennyiségének növelése céljából. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (IV) és (V) általános képletü vegyületek újak. Áttérve a találmány szerinti eljárás részletes ismertetésére mindenekelőtt azt szeretnénk kiemelni, hogy az eljárással igen sokféle spektinomicinanalóg állítható elő. A (VI) képletü spektinomicin tulajdonképpen egy aminociklitol antibiotikum, amelynek szerkezetében egyedülálló az, hogy egy egyetlen cukor komponens kondenzálva van egy aktinaminhoz mind egy p-glükozid-kötéssel, mind egy hemiketál-kötéssel. Az ezeknek az egyedülállóan kondenzált spektinomicin-analógoknak az előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás tulajdonképpen egy olyan szintézis, amelynek során egy cukorszármazékot és egy védett aktinamint kapcsolunk egymáshoz. A cukor természetes vagy mesterséges eredetű, illetve királis vagy akirális lehet. Miként a B reakcióvázlatból látható, a találmány szerinti eljárás három alapvető lépésből áll. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
