189584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-pikolinsav- alfa-tokoferil-észterek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 584 2 4. táblázat Maximális vérnyomáscsökkentés (%) (I) általános képlet Maximális vérnyomáscsökkenés (%) R találmány szerinti 5-szubsztituált vegyületek pikolinsavak BrCH2CHBrCH2— —ch2— 53 50 C1CH2CHC1CH2— —ch2— 53 53 BrCH2(CH2)2— —ch2— 48 49 C1CH2(CH2)2— —ch2— 50 46 fenil— —ch2— 41 39 CH3(CH2)3 —o— 36 31 C1CH2(CH2)3 —o— 40 43 4-klór-fenil— —o— 48 56 CH3(CH2)3 —s— 39 36 CH/CHjjj —s— 31 33 C1CH2(CH2)2— —s— 43 48 A vegyületekből 0,01 mmól/kg mennyiséget adagolunk spontán magas vémyomású patkányoknak orálisan. 5. táblázat Akut toxicitás LDjo-érték (mg/kg) (I) általános képlet Ldjo-érték R találmány szerinti 5-szubsztituált y vegyületek pikolinsavak BrCH2CH BrCH2— —ch2— >4000 110 C1CH2CHC1CH2— —ch2— >4000 41 BrCH2(CH2)2— —ch2— >4000 46 C1CH2(CH2)2— —ch2— >4000 44 fenil— —ch2— >4000 135 CH3(CH2)3 —o— >4000 134 C1CH2(CH2)3— —o— >4000 172 4-klór-fenil— —0— >4000 123 CH3(CH2)3— —s— >4000 143 CH3(CH2)2 —s— >4000 167 C1CH2(CH2)2— —s— >4000 179 A vegyületeket intraperitoneálisan adagoljuk egereknek. A következőkben találmányunkat a kiviteli példákkal mutatjuk be közelebbről. 1. példa 3,6 g 5-butil-pikolinsavat és 4,3 g dl-a-tokoferolt feloldunk 40 ml metilén-kloridban, majd hozzáadjuk 4,2 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml metilénkloridban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A viszszamaradó anyagot feloldjuk hexánban és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az igy visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon eluálószerként benzol/etil-acetát (4:1) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. így 5,5 g dl-a-tokoferil-5-butilpikolinátot kapunk halvány sárga olaj alakjában. Elemanalízis a C37H61NÓ3 összegképletre: számított: C 79,14% H 10,39% N 2,37% kapott: C 78,89% H 10,71% N 2,10% IRvMI(cm-'): 2920, 2855, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755. UV.‘wH(nm): 227 (e = 21 700), 280 (e = 8000). NMR (CC14, 60 Mz) 8 ppm: 0,7-3,0(m, 58H), 7,5 (q, 1H), 8,0(d, 1H), 8,5(d, 1H). 2. példa 4,51 g 5-butil-pikolinsavhoz hozzáadunk 10 mi benzolt, majd 9 g tionil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 22 percig visszafolyatás közben forraljuk. A feleslegben lévő tionil-kloridot és benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz 10 ml benzolt adunk. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 5 g dl-a-tokoferol 4,25 ml piridinben készített oldatát. A reakció 1 óra 40 perc alatt lejátszódik. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel, 1 n sósav-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 50 55 60 5
