189584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-pikolinsav- alfa-tokoferil-észterek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 584 2 és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A benzolt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon eluálószerként benzol/etilacetát (4:1) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. így 3,2 g dl-a-tokoferil-5-butil-pikolinátot kapunk. 3. példa Az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 3,8 g 5-pentil-pikolinsavat alkalmazunk az 5-butil-pikolinsav helyett. 5,6 g dl-a-tokoferil-5-pentil-pikolinátot kapunk halvány-sárga olaj alakjában. Elemanalízis a C^H^NOj összegképletre: számított: C 79,29% H 10,48%, N 2,31% kapott: C 79,16% H 10,85%, N 1,96% IRv^JcnT1): 2920, 2850, 1750, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755. im^°xH (nm): 227 (e = 24 400), 280 (e = 8970). NMR (CCI4, 60 Mz) 8 ppm: 0,6-3,0(m, 60H), 7,5(q, 1H), 8,0(d, 1H), 8,5(d, 1H) 4. példa 2,42 g 5-(3,4-dibróm-butil)-pikolinsavat, 2,15 g dl-a-tokoferolt és 4,0 ml trietil-amint feloldunk 15 ml metilén-kloridban, majd jéghűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 1,0 ml foszfor-oxiklorid 5 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakció ezen a hőmérsékleten 3 óra alatt fejeződik be. A kapott reakcióelegyet 2 n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A metilén-kloridot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon eluálószerként benzol/etil-acetát (4:1) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. 3,03 g dl-a-tokoferil-5-(3,4-dibróm-butil)-pikolinátot kapunk halvány sárga olaj alakjában. IRvmax(cm-'): 2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 704. NMR (CDCI3, 60 Mz) 8 ppm: 0,6-2,8(m, 53H), 3,65(d, 2H), 3,85-4,35(m, 1H), 7,72(q, 1H), 8,25(d, 1H), 8,75(d, 1H). 5-9. példa A 4. példában leírtakkal azonos módon a következőkben felsorolt vegyületeket állítjuk elő dl-atokoferolból és a megfelelő 5-szubsztituált pikolinsa vakból: 5. példa dl-a- Tokoferil-5- ( 3,4-diklór-butil ) -pikolinát IRvmax(cm''): 2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1470, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 760. NMR (CDC1,, 60 Mz) 5 ppm: 0,6-2,8(m, 53H), 3,7(d, 2H), 3,85-4,2(m, 1H), 7,75(q, 1H), 8,25(d, 1H), 8,75(d, 1H). dl-a-Tokoferil-5 - ( 4-bróm-butil) -pikolinát IRvmax(cnr'): 2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460,1375,1300,1240,1100. NMR (CDClj, 60 Mz) 8 ppm: 0,6-2,9(m, 55H), 3,4(t, 2H), 7,75(q, 1H), 8,2(d, 1H), 8,65(d, 1H). 6. példa 7. példa dl-a-Tokoferil-5-( 4-klór-butil ) -pikolinát IRvmax(crn '): 2920, 2850, 1750, 1730, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100. NMR (CDClj, 60 Mz) 8 ppm: 0,6-2,9(m, 55H), 3,5(t, 2H), 7,75(q, 1H), 8,2(d, 1H), 8,65(d, 1H). 8. példa dl-a-Tokoferil-5-( 4-acetoxi-butil) -pikolinát IRvmax(cm_l): 2920, 2850, 1750, 1730, 1722, 1465, 1460, 1380, 1300, 1250, 1100, 1040. NMR (CDClj, 60 Mz) 8 ppm: 0,6-3,0(m, 55H), 2,05(s, 3H), 4,l(t, 2H), 7,7(q, 1H), 8,25(d, 1H), 8,7(d, 1H). 9. példa dl-a.-Tokoferil-5-benzil-pikolinàt IRvmax(crn-'): 2920, 2850, 1750, 1725, 1600, 1570, 1460, 1310, 1240, 1100, 755. NMR (CDClj, 60 Mz) 8 ppm: 0,6-2,8(m, 49H), 4,2(s, 2H), 7,3(s, 5H), 7,6(q, 1H), 8,2(d, 1H), 8,6(d, 1H). 10. példa 3,92 g 5-(4-hidroxi-butil)-pikolinsavat feloldunk 20 ml piridinben, majd jéghűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 4,6 g benziloxi-karbonil-klorid 20 ml toluolban készített oldatát. A reakcióelegyet jéghűtés közben 2 órán keresztül hagyjuk reagálni. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. Az extraktumot alaposan mossuk vízzel, 1 n sósav-oldattal, vizzel, majd a toluolt ledesztilláljuk. így 5,7 g 5-(4-benziloxi-karbonilbutil)-pikolinsavat kapunk. 5,7 g 5-(4-benziloxi-karbonil-butil)-pikolinsavat és 7,7 g dl-a-tokoferolt feloldunk 50 ml metilénkloridban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 7,5 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakció szobahőmérsékleten egy éjszaka alatt játszódik le. A kivált diciklohexil-karbamid-származékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletről ledesztilláljuk a metilénkloridot. A visszamaradó anyagot feloldjuk 100 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,5 g 5%-os palládiumos aktív szenet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül hidrogéngázzal hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az etanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon elu-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 6
