189577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 . 189 577 2 aril-alkánsavvá vagy ennek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezik át, és kívánt esetben a képződött észtert az átrendeződési reakciót követően a megfelelő a-aril-alkánsavvá hidrolizálják, és kivánt esetben a kapott (I) általános képletű a-aril-alkánsavat gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítják. A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású a-aril-alkánsavak előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány szerinti eljárásban új, egy labilis kicserélhető észtercsoporttal aktivált a-hidroxialki- 1-aril-ketálokat szolvolitikus hatás útján, katalizátor alkalmazása nélkül a megfelelő a-aril-alkánsavakká vagy ezek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereivé alakítunk át átrendeződési reakció útján. Kívánt esetben a kapott észtereket a fenti reakcióval egyidejű vagy azt követő hidrolízissel a megfelelő a-aril-alkánsavakká alakítjuk át, ez utóbbiak pedig önmagában ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók. Az eddigi irodalomban már számos különböző gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású a-aril-alkansav (vagyis 2-aril-alkánsav) előállítását írták le. így például a 3 385 386. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló hatású 2-fenil-propionsavakat ismertet. Ezek közül különösen jelentős a 2-(4-izobutilfeniI)-propionsav, amely ibuprofen nemzetközi szabad elnevezéssel gyógyászati alkalmazásra is került. A 3 600 437. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-(3-fenoxi-fenil)- és 2-(3-feniltiofenilj-alkánsavakat ismertet más rokon vegyületekkel együtt. Az e leírásban ismertetett vegyületek közül különösen a 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav jelentős, amely fenoprofen elnevezéssel vált ismertté. A 3 624 142. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fluorral helyettesített bifenil-alkánsavakat ismertet; ezek sorában a 2-(4'-fluor-4-bifenil)-propionsav érdemel említést. A 3 755 427. sz. amerikai szabadalmi leírás további fluorral helyettesített bifenil-propionsavakat ismertet, amelyek közül a 2-(2-fluor-4-bifenil)-propionsav flurbiprofen néven ismeretes. A 3 904 682. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsav előállítását írja le; ez a vegyület naproxen néven erős gyulladásgátló hatású szerként ismert. Rokon vegyületeket ír le a 747 812. sz. belga szabadalmi leírás is. A 3 912 748. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású 5- és 6-benzoxazolil-alkánsavakat ismertet; ezek közül jelentős a banoxaprofen néven ismeretessé vált 2-(4-klór-fenil-5-benzoxazolil)-propionsav. Látható tehát, hogy igen nagy számban ismeretesek különféle gyógyászati szempontból értékes a-arilalkánsavak. További értékes a-aril-alkánsavak példáiként a 6-klór-a-melil-9H-karbazol-2-ecetsav (karprofen), a-metil-9H-fluorén-2-ecetsav (ciklopropen), 3- klór-a-metil-4-(2-tienil-karboniI)-benzol-ecetsav (kliprofen), a-metil-3-fenil-7-benzofurán-ecetsav (furaprofen), 4-( 1,3-dihidro-1 -oxo-2H-izoindol-2- il)-benzol-ecetsav (indoprofen), 3-benzo-il-a-metilbenzol-ecetsav (ketoprofen), 3-klór-4-(2,5-díhidro-lH-pirrol-l-il)-benzol-ecetsav (pirprofen), a-metil- 4-(2-tienil-karbonil)-benzol-ecetsav (szurprofen) és hasonló vegyületek említhetők. Ismeretessé vált már számos eljárás is az ilyen a-aril-alkánsavak előállítására. Ilyen leirásokat a fentebb ismertetett szabadalmi leírások, valamint egyéb szabadalmi és más szakirodalmi közlések ismertettek. így például a 4 135 051. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet számos értékes ci-aril-alkánsav-észterprekurzorainak az előállítására, amelynek során háromvegyértékű talliumsókat alkalmaznak reakciópartnerként. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az alkalmazott talliumsók toxikus anyagok, amelyeket a végtermékből gondosan el kell távolítani. A 3 975 431. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás glicido-nitrilekből kiinduló eljárást ismertet a-aril-alkánsavaknak a megfelelő enol-acilátokon keresztül történő előállítására. A 3 658 863., 3 663 584., 3 658 858., 3 694 476. és 3 959 364. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások különféle kapcsolási módszereket ismertetnek aril-alkánsavak előállítására. Újabban az 1980. szeptember 24-én közrebocsátott 2 042 543. sz. nagy-britanniai szabadalmi közrebocsátási irat (amely az 1980. február 20-án bejelente t 80 05 752. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésnek felel meg) oly eljárást ismertet aril-alkánsavak észter-prekurzorának az előállítására, amelynek során a-halogén-alkil-aril-ketonokból indulnék ki és fémkatalizátor alkalmazásával indítják meg ezek átrendeződését savas alkoholos közegben; katalizátorként szerves és/vagy szervetlen anionokkal képezett ezüst(I)-sókat alkalmaznak. A fém-, különösen ezüst-katalizátorok költséges volta hátrányos az ilyen eljárás nagyipari kivitelezése szempontjából. így tehát továbbra is fennállt az igény egy egyszerű, gazdaságos eljárás kidolgozására az említett típusú a-aril-alkánsavak előállításainak céljaira. A T/26 662 számon közzétett szabadalmi bejelentés szerinti eljárásban valamely a-hidroxi-alkilaril-keton ketálját illetőleg annak szerves szulfonsav-észterét vetik alá nem-katalitikus, szolvolitikus átrendeződésnek. Az észtert annyi ideig tartják érintkezésben valamely víztartalmú protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel vagy ilyen oldószerek elegyével, amennyi elegendő ahhoz, hogy a kívánt a-aril-alkánsav vagy ennek észtere képződhessen és adott esetben végbemehessen az így kapott átrendeződési termék egyidejű vagy a képződési reakciót követő hidrolízise is a megfelelő szabad a-aril-alkánsavvá, amely azután kívánt esetben gyógyászati szempontból alkalmas sóvá, például nátriumsóvá is átalakítható. A jelen találmány azon az új felismerésen alapul, hogy az átrendeződési reakció során előnyösebb eredményt kapunk, ha a protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel lefolytatott átrendeződési reakciót víz távollétében, tehát lényegileg vízmentes közegben folytatjuk le, ami által a ketálnak sav jelenlétében víztartalmú közegben már a ketál átrendeződése előtt ketonná történő hidrolízise minimalisra csökkenthető. A ketál víztartalmú közegben sav jelenlétében bekövetkező hidrolízise ugyanis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
