189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

189 574

2

IR (tisztán) cm 1755, 1690, 1640, 900.

NMR (CDCls)ô : 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—];

l, 1-1,7 (6H, m, —CH2—CH—, C02CH2CH3);

2,38 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3—3,7 [8H, m,

(6) képletű csoport, —CH2Ar, (7) képletű csoport], 4,15 (2H, d, J = 7 Hz, —C02CH2CH3); 4,82 (1H,

I

m, —NH—CH—CO—); 6,5-6,9 (1H, m,

I

—NH); 7,12 (5H, s, aromás proton).

Hasonló módszerrel, mint ahogy a transz-3-[(s)l-(4-difenil-metil-piperazín-l-il-karbonil)-3-metilbutil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsóját előállítottuk, 6,25 g transz-3-[(s)-l-(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában (termelés: 99%) 6,38 g transz-3-[(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1 -il-karboniI)-3- metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátból. IR (KBr) cm-1: 1615, 890.

NMR (CD3CD)S: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—];

I

1,3-1,75 (3H, m,—CH2—CH—); 2,42 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,8 [8H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport, —CH2Ar); 4,85 (1H, m,

I

—NH—CH—CO—); 7,24 (5H, s, aromás proton).

3. példa

7,47 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 6,18 g l-(4-metoxi-fenil-metil-)-piperazint hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil(s)-1 -(4-difenil-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-3- metil-butil-karbamátot állítottunk elő és így 12,0 g tere. butil-(s)-1 -[4-(4-metoxi-fenil-metil)-piperazin- 1 -il-karbonil]-3-metil-butil-karbamátot kapunk színtelen amorf anyag formájában. Termelés: 95%.

A 4-difenil-metil- 1-L-leucil-piperazin-dihidroklorid előállításához hasonlóan 11,2 g 1-L-leucil-4- (4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában kvantitatív termeléssel 12,0 g tere. butil-(s)-l-[4-(4-metoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil]-3-metil-butilkarbamátból.

4,8 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és 11,2 g

1- L-leucil-4-(4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-dihidrokloridot hasonló módon kondenzálunk, mint ahogy az etil-transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2- karboxilátnál és így 5,0 g transz-3-[(s)-l-{4-(4- metoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen amorf anyag formájában. Termelés: 38%.

IR (KBr) cm“1; 1750, 1630, 900.

NMR (CDC13)5: 0,94 (3H, d, £[*pCH—);

1,00 (3H, d, TM3>CH—); 1,32 (3H, t, J = 7Hz,

—C02CH2CH3);3 1,4-1,7 (3H, m, — CH2—

]

CH—); 2,48 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,5-3,8

[8H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport];

3,92 (3H, s, —OCH3); 4,38 (2H, d, J = 7Hz, —C02CH2—); 5,10 (1H, m, —NH—

I

CH—CO—); 7,08 [2H, d, (8) képletű csoport];

7,46 [2H, d, (8) képletű csoport]; 7,0-7,4 (1H, d, —

!

NH).

Tömegspektrum (m/e): 461 (M+), 318,121

(100%).

A transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2- karbonsav-nátriumsójának előállításához hasonlóan 4,8 g transz-3-[(s)-2-{4-(4-metoxi-fenil-metil)piperazin-1 -il-karbonil}-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsóját kapjuk fehér por formájában (termelés: 97%) 5,0 g transz-3-[(s)-l-{4- (4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-3- metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátból. IR (KBr) cm“': 1630, 900.

NMR (CD3OD)S: 0,94 [6H, d, (CH3)2CH—];

I

1,6 (3H, m, —CH2—CH—); 2,46 [4H, m, (6) képletű csoport); 3,3-3,7 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,80 (3H, s, —OCH3);

I !

4,9 (1H, m, — N—CH—CO— ); 6,94 [2H, d, (8) képletű csoport]; 7,32 [2H, d, (8) képletű csoport].

4. példa

Jeges hűtés közben 30 ml, 41,2 g N,N'-diciklohexil- karbodiimid metilén-kloridos oldatot hozzácsepegtetünk 70 ml, 4,98 g tere. butoxi-karbonil-L- leucin-monohidrátot és 2,30 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó metilén-kloridos oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük Ismét jeges hűtés közben 6,79 g l-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-dihidrokIoridot adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 8,5 ml trietilamint. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz etilacetátot adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet először vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, az oldószert eltávolítjuk. Nyers reakcióelegyet kapunk olajos, viszkózus anyag formájában. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20: 1 arányú elegyét használjuk. Termelés: 9,5 g tere butil-(s)-3-metil-1 -[4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil]-buti!-karbamátot kapunk színtelen, olajos, viszkózus tennék formájában. Termelés: 99%.

NMR (CDC13)5: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—];

1

1,13-1,84 [12H, m, (CH3)3C—, —CH2—CH—]; 2,30-2,60 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,24-3,68 [6H, m, (10) képletű csoport]; 3,84 (9H, m,

Ar—OCH3 x 3); 4,56 (1H, m, —N—

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5