189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

CH—CO—); 5,24 (ÎH, m, —CONH—); 6,56 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton).

Jeges hűtés közben sósavgázzal telítünk 200 ml etilacetátot, melyhez ezután 50 ml, 9,5 g tere. butil-(s)-3-metil-l-[4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-1 -il-karboniI]-butil-karbamát etilacetátos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az etilacetátot és a sósavgáz feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 8,6 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metiI)-piperazindihidrokloridot kapunk halványsárga kristályok formájában. Termelés: 95%.

A termék egy kis mennyiségét két ekvivalens trietilaminnal kezeljük, így a megfelelő szabad bázist kapjuk, amely l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-az NMR analízis szerint.

NMR (CDC13)5: 0,93 [6H, d, J = 5Hz,

I

(CH3)2CH—]; 1,35 (2H, m, —CH2—CH—);

l, 90 (1H, m, —CH2—CH—); 2,43 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [6H, m, (9) képletű csoport]; 3,84 (9H, si Ar—OCH3 * 3); 3,93-4,23 (3H,

I

m, NH2—CH—); 6,57 (1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 6,93 (1H, d, J = 9 Hz, aromás proton).

Jeges hűtés közben 1,60 g N,N'-diciklohexilkarbodiimid 10 ml metilén kloriddal készített oldatát csepegtetjük 20 ml, 1,24 g monoetil-transzepoxi-szukcinátot és 0,89 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó metilén-kloridos oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát keverjük. Ismét jéggel hütjük és 3,52 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxifenil-metilj-piperazin-dihidrikloridot adunk hozzá és ismét 4,4 ml trietilamint vezetünk az elegyhez. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A metílén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, etilacetátot adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. 4 g nyers reakcióterméket kapunk narancssárga, olajos, viszkózus anyag formájában. Az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószer: kloroform : metanol = 50 : 1. 3,05 g transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 - il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxi látót kapunk színtelen olajos viszkózus anyag formájában. Termelés: 75,3%.

IR (KBr) cm-1: 1755, 1685, 1630, 900.

NMR (CDC13)S: 0,93 [6H, m, (CH3)2CH—];

I

1,1-1,7 (6H, m,—CH2—CH—,—C02CH2CH3);

2,40 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [8H, m,

(9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,8 (9H, s, Ar—OCH3x3); 4,16 (2H, d, J = 7,5Hz —C02CH2—); 4,84 (1H, m, —NH—

CH—CO— ); 6,35-7,0 (3H, m, —NHCO—, aromás protonok).

Tömegspektrum (m/e): 522 (M~ + l), 181

(100%).

Jeges hűtés közben 9,48 ml, 0,48 n nátriumhidroxid etanolos oldatot adunk 20 ml, 2,38 g transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-etil-karboxilátot tartalmazó etanolos oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, sellaite szűrési segédanyagot használunk. A szürletet bepároljuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és 2,31 g transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában. Termelés: 98%.

IR (KBr) cm“1; 1620, 1390, 900.

NMR (CD3OD)ő: 0,92 [6H, d, J = 7Hz,

I

(CH3)2CH—]; 1,3-1,7 (3H, m, —CH2—CH—);

2.4 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,2-3,6 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,74 (9H, m,

I

Ar—OCH3x3); 4,8 (1H, m, —N—

I

CH—CO—); 6,60 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,88 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,04* (1H, m, —HNCO—) (* DMSO-D6-ban).

Az így kapott nátriumsót hozzáadjuk egy ekvivalens 0,1 n sósavhoz és addig pároljuk be, amíg a térfogat a felére nem csökken. Az oldatot ezután állni hagyjuk és a fehér kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, először hideg vízzel, majd etanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és ígv a megfelelő szabad savat kapjuk. Op.: 190-192 °C (bomlik).

IR (KBr) cm“1: 1650, 900.

NMR (DMSO—d6)5: 0,84 [6H, d,

I

(CH3)2CH— ]; 1,3-1,7 (3H, m, —CH2—CH—);

2.4 (2,4 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [17H, m, (11) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,6

I

(1H, m, —N—CH—CO—); 6,3 (1H, br, — C02H vagy N + H —); 6,48 ( 1 H, d, J = 8 Hz, aromás proton; 6,72 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton);

8,3 (1H, br, —NH—).

Elemi analízis a C25H35N308 képlet alapján: számított:

C% = 58,41; H% = 7,15; N% = 8,51; talált: C% = 58,37; H% = 7,23; N% = 8,40.

5. példa

7,47 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 3,42 g 1-etil-piperazint hasonló módon kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil-(s)-1-(4- dífenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butilkarbamát előállításánál. 6,4 g tere. butil-(s)-l-(4- etil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamátot kapunk színtelen, viszkózus folyadék formájában. Termelés: 65%.

NMR (CDC13)5: 0,88 (3H, d, TMp>CH—); 0,94 (3H, d, ^{]3>CH—); 1,04 (3H, t, J = 7Hz,

5

10

15

20

25

3'

35

40

45

50

55

60

65