189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 574 2 dihidrikloridot kapunk világossárga kristályok formájában. Termelés: kvantitatív. Jeges hűtés közben 7,31 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 1 óra alatt 5,68 g monoetil-transz-epoxiszukcinátot és 4,08 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó 100 ml metilén-kloridos oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd jéggel hütjük, melyhez 15,6 g fent előállított 4-difenil-metil-l-L-leucil-piperázin-dihidrokloridot adunk. Ezután 7,9 g trietilamint csepegtetünk az elegyhez 5 perc alatt és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz 250 ml etilacetátot adunk. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szürletet először vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. Ily módon nyers reakcióelegyet kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk (eluálószer: kloroform és kloroform : metanol 50 : 1 arányú elegye) és ily módon 13,3 g etil-transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metilpiperazin-l-iI-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karboxilátot kapunk halványsárga amorf anyag formájában. Termelés: 74%. IR(KBr) cm“1: 1750, 1630, 890. NMR (CDClj)ó: 0,90 (3H, d, JjJJpCH—]); 0,94 (3H, d, £U3>CH— ); !’26 (3H, 7 = 7 Hz, —C02CH2CH3);3 1,4-1,8 (3H, m— CH2— I CH—); 2,4(4H, m, (6) képletű csoport, 3,6-3,8 (6H, m (6) képletű csoport, (7) képletű csoport); 4,30 (2H, q, J = 7 Hz, —C02CH2—CH—); 4,34 (1H, s, —CHAr2); 5,08 (1H, m, —NH—CH—CO—); 7,2-7,8 (11H, m, Ar—H, NH—). Az elegyet jéggel hütjük, majd 54,2 ml 0,48 n nátrium-hidroxid etanolos oldatot csepegtetünk 13,2 g etil-transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazinl-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2- karboxilát 70 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson tovább szárítjuk és így 12,4 g transz-3-[(s)-l(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metilbutil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában. Termelés: 95%. IR (KBr)cm ': 1630, 900. NMR (CD3OD)ö. 0,92 [6H, d, (CH3)2CH—]; I l, 4-1,7 (3H, m, —CH2—CH—); 2,4 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,4-3,7 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,30 (1H, s, —CHAr2); 1 5,0 (1H, m, —NH—CH—CO—); 7,2-7,6 (10H, m, aromás protonok). Az így kapott nátriumsót ekvivalens mennyiségű 0,1 n sósavhoz adjuk és az elegyet állni hagyjuk. A kicsapódott fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, a megfelelő savat kapjuk. Op.: 129-132 ”C (bomlik). IR (KBr)cnT': 1640, 890. NMR (CD3OD)S: 0,90 [6H, d, —CH(CH3)2]; 1,4-1,7 [3H, m, —CH2CH(CH3)2]; 2,5 ]4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,8 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport); 4,36 [1H, s, I —CH(C6H5)2]; 4,8 (1H, m, >N—CH—CO—); 7.1- 7,3 [10H, m, —CH(C6H5)2], MS (m/e): 480 (M+ + 1),4,79(M+), 167(100%). Analízis a C27H33N3Os képlet alapján : számított : C% = 67,62; H% = 6,94; N% = 8,76; talált: C% = 67,45; H% = 7,05; N% = 8,55. 2. példa 8,92 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 6,30 g 1-benzil-piperazint hasonlóan kondenzálunk egymással, mint ahogy a tere. butil-(s)l-(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metilbutil-karbamát előállítása történt. 8,06 g tere, butil-(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metilbutil-karbamátot kapunk színtelen amorf termék formájában. T omplác * ÇC NMR (CDC13)5: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—]; I 1.1- 1,9 [12H, m, (CH3)3C—, —CH2—CH—]; 2,28- 2,52 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,30-3,72 [6H, m, —CH2Ar, (6) képletű csoport]; 4,52 (1H, I I m, —NH—CH—CO—); 5,20 (1H, m, —NH); 7,20 (5H, s, aromás proton). A 4-difenil-metil-l-L-leucim-piperazin-dihidroklorid előállításához hasonlóan 10,7 g 4-benzil-l-L- leucin-piperazin-dihidrokloridot kapunk halványsárga por formájában (94%-os termés), a fent előállított 12,3 g tere. butil-(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1- il-karbonil)-3-metil-butil-karbamátból. A termék kis mennyiségét 2 ekvivalens trietilaminnal kezeljük és így a megfelelő szabad bázist kapjuk, amely NMR analízis szerint 4-benzil-I-L- leucil-piperazin. NMR (CDCI3)S: 0,94 [6H, d, J = 7Hz, 1,90 (1H, m, —CH2—CH—); 2,16-2,68 [6H, m, — NH2, (6) képletű csoport]; 3,40-4,00 [7H, m, (6) képletű csoport, —CH2Ar, — N H—CH—CO —] ; 7,44 (5H, s, aromás proton). . 4,03 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és 9,12 g 4-benzil-l-L-leucil-piperazin-dihidrokloridot hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy az étiltransz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2- karboxilát előállításánál. 6,89 g eti!-transz-3-[(s)-l(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karboxilátot kapunk halványsárga amorf anyag formájában. Termelés: 63%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
