189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 . 189 574 2 (1) általános képletü vegyületnek felel meg, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a (VII) általános képletü vegyület észter-csoportjának hidrolízisével állíthatjuk elő. Az így előállított piperazin-származékot adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk, például nátrium, kálium, kalcium, vagy magnézium, vagy trialkil-amin, dibenzil-amin, N-rövidszénláncú-alkil-piperidin, N-benzil-ß-fenil-etilamin, a-fenil-etil-amin, l-(l-naftil)-etil-amin, sósav, hidrogénbromid, hangyasav, kénsav, fumár- • sav, maleinsav vagy borkősav sóit állíthatjuk elő. Továbbá a (VI) általános képletü optikailag aktív transz-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel, például (2S, 3S)-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel vagy (2R, 3R)-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel, melyeket Kenji Móri és tsai [Tetrahedron, 36 (1), 87-90 (1980)] szerint szintetizálhatunk, olyan (I) általános képletü vegyületet kaphatunk a fenti módszerrel, amely a termék optikailag aktív epoxiborostyánkősav-csoportot tartalmaz. A találmány szerint szívinfarktus megelőzésére és gyógyítására szolgáló gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, ha valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk hatóanyagként. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik szívinfarktus ellenes gyógyhatását kísérleti szívinfarktus modellen mutattuk ki. Ez abból állt, hogy ha 1-400 mg/kg mennyiségben egy kísérleti szívinfarktusban szenvedő nyúlnak vagy kutyának beadagoltuk a készítményt, akkor a találmány szerint előállított vegyületek jelentős megelőző és gyógyhatást mutattak. így például lényegesen elnyomta a szívinfarktust, ha a találmány szerint előállított vegyületeket 40-200 mg/kg mennyiségben adagoltuk nyúlnak. • Egéren végzett akut toxicitási vizsgálatok szerint valószínűsíthető, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az emberi szervezet számára biztonságosak. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik adagja a szívinfarktus tünetek fokától függ. Általában 100 mg-tól 1 g-ig terjedő mennyiségben adagoljuk be a pácienseknek. A különböző (I) általános képletü vegyületeket vagy sóit hatóanyagként tartalmazó szívinfarktus ellenes gyógyszereket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászati hordozókkal összekeverjük. Hordozóként használhatunk hígítókat vagy töltőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot és kenőanyagot. A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk injekció, por, kapszula, por, granulátum, tabletta vagy ampulla formájában. Tabletta esetén hordozóként például laktózt, szaccarózt, nátrium-kloridot, glükóz-oldatot, keményitőt, kalcium-karbonátot, kristályos cellulózt vagy kovasavat; kötőanyagként vizet, etanolt, propánok, glükózt, keményítő-oldatot, zselatin-oldatot, karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt vagy kálium-foszfátot; szétesést elősegítő anyagként szárított keményítőt, nátrium-alginátot vagy agarport, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalciumkarbonátot, sztearinsav-monoglicerídet, keményítőt vagy laktózt használhatunk, továbbá csúszást elősegítő anyagként alkalmazhatunk például sztearátot, bórsavport vagy szilárd polietilén-glikolt, mely anyagok ismertek. Kívánt esetben a tablettát cukorral vagy zselatinnal vagy filmmel bevonhatjuk. Injekció esetében a hígítószer lehet például víz, etilalkohol, propílén-glikol, polioxietilén-szorbitol vagy szorbitán-észter. Ilyen esetben izotóniás oldat előállításához elegendő mennyiségben nátriumkloridot, glükózt vagy glicerint adhatunk hozzá. Ismert oldószer lehet egy puffer, fájdalomcsillapítót vagy konzerválószert is adagolhatunk a készítményhez. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. I. példa 100 ml, 9,96 g tere. butoxi-karbonil-L-leucinmonohidrátot és 4,6 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó metilén-klorid-oldathoz 8,24 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 1 óra hosszat jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hoszszat keverjük, majd a reakcióelegyet ismét jéggel hűtjük és 20 perc alatt 10,08 g l-(difenil-metil)piperazin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, etilacetátot adunk a maradékhoz. Ezt követőleg ismét eltávolítjuk az oldhatatlan részeket szűrés segítségével és a szűrletet először vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az oldószert eltávolítjuk, ezután nyers reakcióelegyet kapunk. Ezt az elegyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegyét használjuk. 16,5 g tere. butil-(s)-l-(4-difenil-metilpiperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamátot kapunk színtelen amorf anyag formájában. Termelés: 89%. NMR (CDC13)5: 0,86 (3H, d, £Jj3>CH— ); 0,92 (3H, d, £Jj3>CH— ); 1,38 [9H, s (CH3)3C—]; I l, 3-1,9 (3H, m, — CH2—CH— ); 2,3 [4H, m (6) képletü csoport]; 3,5 [4H, m, (6) képletü csoport]; 4,12 (1H, s, —CHAr2); 4,48 (1H, m,—NH— CH—CO—); 5,18 (1H, br, — NH); 7,0-7,3 (10H, m, aromás protonok). Jeges hűtés közben 300 ml etilacatátot sósavgázzal telítjük és 16,5 g tere. butil(s)-1 -(4-difenil-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-3- metil-butil-karbamát 80 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert és a maradék sósavat csökkentett nyomáson desztillálással folyamatosan eltávolítjuk és így 15,6 g 4-difenil-metil-l-L-leucil-piperazin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
