189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

189 574

2

11 : (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszuIfát;

12: (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metií)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszulfát;

13 : (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoiI]-oxirán-2-karbonsav-nátriurnsó;

14: (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-1 *{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoilj-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó;.

15 : (2R,3R)-3-[(s)-3-metiI-1 -{4-(2-pirimidinil)piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2- karbonsav-nátriumsó ;

16 : (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2-pirimidinil)piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2- karbonsav-nátriumsó.

Látható, hogy az a kontroli-csoport, amely nem kapott gyógyhatású anyagot, 14,l-14,9%os elhalálozási arányt mutatott, míg a találmány szerint előállított hatóanyagokkal kezelt csoport halálozási aránya 9,8-11,9% volt. így bebizonyosodott, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagok jelentős hatást mutatnak a halálozási arány csökkentésére.

2. tesztpélda Akut toxicitás teszt

20-28 g testsúlyú ddN típusú hímnemü egereket használtunk. A hatóanyagokat az egerek farkába intravénásán adagoltuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat

Vegyületek

LD50 egér (mg/kg, i.v.)

Kontroli-csoport nem

kapott hatóanyagot-1

174

2

MLD> 1125

3

MLD> 1125

4

MLD> 1125

5

MLD> 1125

6

MLD= 1000-1125

7

MLD> 1125

8

MLD> 1125

9

440

10

—

11

374

12

345

13

MLD> 1125

14

MLD> 1125

15

MLD >1125

16

MLD> 1125

Kontroli-csoport nem

kapott hatóanyagot-Vegyületek

LDS0 egér (mg/kg, i.v.)

Propranolol-hidroklorid

(INDERAL

injekció-védjegy)

28

Verapanil-hidroklorid

(fiziológiás

nátrium-klorid-oldatban

oldva)

15

MLD minimális letális dózis

Vegyületek :

Az 1-16 vegyületek azonosak, az 1. táblázatban, feltüntetettekkel.

Látható, hogy ha a gyógyhatású anyagot 1 g/testsúlykg mennyiségig terjedően adagoljuk, különösebb változást nem tapasztaltunk a tesz-állatokon a legtöbb esetben. így a kísérleti adatok szerint bebizonyosodott, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagok magas dózisszintig biztonságosak.

15. példa

Gyógyszerkészítés (tabletta)

Filmbevonatú tablettákat állítottunk elő, melyeknek tablettánként az alábbi összetétele volt (220 mg):

transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-pirimidinil)-piperazín-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó 50 mg

laktóz 100 mg

kristályos cellulóz 50 mg

magnézium-sztearát 1 mg

hidroxipropil-metil-cellulóz 15 mg

hidroxipropil-cellulóz 4 mg

A találmány szerint előállított vegyületet is kikészíthejük filmbevonatú tabletták formájában.

16. példa

Gyógyszerkészítés (granulátum)

A granulátumok 1 grammjára számított, alábbi összetételű granulátumokat állítottunk elő: transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó 200 mg

laktóz 500 mg

kukoricakeményítő 300 mg

A találmány szerint előállított többi hatóanyagot is kikészíthetjük granulátum formájában a fenti módon.

17. példa

Gyógyszerkészítés ( injekció)

a) Az alábbi összetételű ampullákat állítottuk elő:

transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14