189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 574 2 12. példa A 9. példában leírt módon (2R,3R)-3-[(s)-3- metil-1 -{-4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il-karbonil}butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk monoetil-(2R,3R)-epoxi-szukcinátból és 1-L- leucil-4-(2-pirimidinil)-piperazinból. IR (KBr) cm“1: 1745, 1630, 1583, 900, 800. NMR (CDC13)6: 0,84-1,04 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,28 (3H, t, J = 7Hz, —C02CH2CH3); 1,36-1,72 (3H, m, —CH2 CH—); 3,40-3,96 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,19 (2H, q, J = 7Hz, ! — C02CH2CH3); 4,94 (1H, m, —NHCHCO—); 6,45 (1H, m, aromás proton); 6,77 ( 1 H, d, J = 8 Hz, —NHCO—); 8,20 (2H, m, aromás proton). [a]D = -52° (c= 1,0, CHC13). A 9. példához hasonlóan (2R,3R)-3-[(s)-3-metill-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot nátriumhidroxiddal hidrolizálunk és így (2R,3R)-3-[(s)-3- metil-1-{-4-(2-pirimidinil)-piperazin-1-il-karbonil}butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR (KBr) cm“': 1680-1600, 1590, 900. NMR (DMSO-d6)5: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH— ]; I l, 51 (3H, m, —CH2CH—); 3,04-4,12 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,83 (1H, m, I —CHCO—); 6,67 (1H, aromás proton); 8,40 (3H, m, aromás proton, —NHCO—). [a]D = -44° (c= 1,0, H20). 13. példa A 9. példához hasonlóan (2S,3S)-3-[(s)-3-metill-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il-karbonil J-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk monoetil-(2S,3S)-epoxi-szukcinátból és l-L-leucil-4- (2-pirimidiniI)-piperazinból. IR (KBr) cm ': 1745, 1630, 1583, 900, 800. NMR (CDC13)S: 0,84-1,04 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,28 (3H, t, J = 7Hz, —C02CH2CH3); 1,36-1,72 (3H, m, —CH2 I CH—); 3,40-3,96 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,19 (2H, q, J = 7Hz, I — C02CH2CH3); 4,94 (1H, m, —NHCHCO—); 6,45 (1H, m, aromás proton); 6,95 ( 1 H, d, J = 8 Hz, —NHCO—); 8,20 (2H, m, aromás proton). [a]D = +78° (c = 1,0, CHClj). A 9. példában leírt módon (2S,3S)-3-[(s)-3-metill-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot nátriumhidroxiddal hidrolizálunk és így (2S,3S)-3-[(s)-3- metil-l-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR (KBr) cm“': 1680-1600, 1580, 890. NMR (DMSO-d6)5: 0,91 [6H, m, (CH3)2CH— ]; 1 1,51 (3H, m, — CH2CH—); 3,05^,06 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,86 (1H, m, I —CHCO—); 6,69 (1H, m, aromás proton); 8,29 (1H, d, J = 8 Hz, —NHCO—); 8,41 (2H, m, aromás proton). [ct]D = +38° (c — 1,0, H20). 14. példa 100 g N-[transz-2,3-epoxi-3-etoxi-karbonilpropionil]-L-leucint[IR (KBr) cm“1: 1730, 1650, 900. NMR (CDC13): 0,98[6H, m, (CH3)2CH—]; 1,32 (3H, t, J = 7 Hz, CH3CH20—); 1,68 (3H, m, —CH2CH—); 3,42-3,83 (2H, m, — CHCH—); 4,26 (2H, q, J = 7 Hz, CH3CH20—); 4,60 (1H, m, I — NHCHCO—); 6,74 (0,5H, d, J = 8Hz, — NHCO—); 6,91 (0,5H, d, J = 8Hz, —NHCO—); 9,76 (1H, s, —C02H)]15 ml etilacetátban oldunk, és 0,421 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá és kellő mértékben keverjük. Az oldat hűtése alatt 5 ml, 0,754 g N,N'-diciklohexil-karbidiimidet tartalmazó etilacetátos oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, mad ismét lehűtjük és 0,974 g trimetazidin 4,5 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd ismét lehűtjük és az oldhatatlan részeket leszűrjük. A szűrletet vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztiHáljuk. Ily módon halványsárga olajos anyagot kapunk. Az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye. 1,70 g transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metilj-piperazin-l-il-karbonilj-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen olajos, viszkózus anyag formájában. Termelés: 89%. A termék fizikai adatai azonosak a 4. példában előállított termék adataival. I. teszt példa Kísérleti miokardiális infarktus elleni hatás Körülbelül 2 kg súlyú fehér hímnemü nyulakat 35mg/kg dózisban pentobarbital-nátriummal érzéstelenítettünk intravénásán és az egyes állatok mellkasfalát mesterséges lélegeztetés mellett felvágtuk és az elülső lemenő artériát a kiindulási ponttól számítva 7 mm-rel lefelé elkötöttük. 24 óra múlva a szível kivettük és a szívcsúcs és az elkötött rész közötti szívizmot felvágtuk 2 mm vastagra és megfestettük, hogy megkülönböztessük az infarktus által érintett részektől foszforiláz reakció révén, míg az elhalt részt planimetriásan számítottuk ki. A gyógyszereket először 5 perccel az elkötés előtt adagoltuk (T/2 mg/kg, i.v.) majd folyamatosan az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
