189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

189 574

2

6,13 ml 1 n kénsavat hozzáadunk 3,20 g (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2- etil-karboxilát 11 ml éterrel készített oldatához és az elegyet keverjük. Ezután a vizes réteget elkülönítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. 3,32 g etil-(2S,3S)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karboxilát-szemiszulfátot kapunk fehér por formájában. Termelés: 95%.

IR (KBr) cm“': 1745, 1645, 895.

NMR (DMS0-d6 + D20)8: 0,88 [6H, m,

(CH3)2CH— ]; 1,24 (3H, t, J = 7Hz,

I

—C02CH2CH3); 1,3-1,75 (3H, m,— CH2CH—);

2,6-3,0 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,2-3,9 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,24 (2H, q, J = 7Hz,

I

—C02CH2—); 4,84 (1H, m, — NHCHCO— );

6,92 (1H, d, J = 9 Hz, aromás proton) ; 7,22 (1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 8,84 (1H, d, J = 8Hz, —NHCO—).

[a]D= + 47,3“ (c= 1,0, H20).

Jeges hűtés közben 4,15 ml, 0,47 n nátriumhidroxid-etanol oldatot adunk 1,04 g (2S,3S)-3- [(s)-3-metiI-1 -{4-(2,3,4,-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilát 7,5 ml etanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1 g (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l-{4- (2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában. Termelés: 97%.

IR (KBr) cm“1: 1625, 895.

NMR (DMSO-d6)5: 0,86 [6H, m, (CH3)2CH—);

I

1,20-1,70 (3H, m, —CH2CH—]; 2,34 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,00-3,60 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,70-3,85 [9H, m,

(14) képletű csoport]; 4,75 (1H, m, —NH

I .

CH — CO—); 6,72 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,96 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,12 (1H, d, —NHCO—).

[a]D = +29,3° (c = 0,99, H20).

0,25 g oxálsav-dihidrát 2 ml acetonnal készített oldatát hozzáadjuk 1,04 g (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -ilkarbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etiTkarboxilát 6 ml acetonnal készített oldatához és a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,03 g (2S,3S)-3- [(s)-3-metíl-2-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilát-oxálátot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 84%, op. : 132,5-133,5 °C (bomlik).

IR: 1755, 1640, 900.

NMR (DMSO-d6)8: 0,88 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, —C02CH2CH3); 1,30-1,70

(3H, m,—CH2CH—); 2,50-2,90 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,30-3,90 [17H, m, (9) képletű csoport,

(7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,20 (2H, q, J = 7 Hz, —C02CH2CH3); 4,80 (1H, m, —NH

CHCO—); 6,81 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton)

7,10 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton);

I

8,72 (IH, d, J = 8 Hz, —NHCHCO—).

[< = +46,2“ (c= 1,01, H20).

Analízis a C28H41N3Oi2 képlet alapján: számított:

C% = 54,98; H% = 6,76; N% = 6,87; talált: C% = 54,87; H% = 6,69; N% = 6,76.

I

6,5 g epoxi-borostyánkösav-monoizobutilésztert feloldunk 40 ml etilacetátban, melyhez 4,0 g N-hidroxi-szukcinimidet adagolunk. Az elegyet jeges hűtés közben keverjük és 7,5 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 25 ml etilacetátos oldatát csepegtetjük hozzá legfeljebb 15 °C-on és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, 13,1 g l-L-leucil-4-(2,3,4- trimetoxi-fenil-metil)-piperazin 25 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ismét jéggel hűtjük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Sárga, olajos, viszkózus anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye.

10,5 g transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil)-butil-karbamoil]-oxirán-2-izobutil-karboxilátot kapunk halványsárga olajos, viszkózus termék formájban. Termelés: 55%.

NMR (CDC13)5: 0,84-1,04 (12H, m,

—CH3x4); 1,36-2,16 [4H, m,

(CH3)2CH—CH2—, (CH3)2CH—CH,—o—]; 2,40-2,64 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,40-3,80 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,88A, 12 [11H, m, (14) képletű csoport, —C02CH2—]; 5,04 (IH, m, —HN—

I

CH—CO—); 6,76 (IH, d, J = 9 Hz, aromás proton); 6,96 (IH, m, —NHCO—); 7,12 (IH, d, J = 9 Hz, aromás proton).

A 9. példában leírt módon a terméket szulfáttá alakítjuk és így fehér port kapunk.

IR (KBr) cm“': 1750, 1645, 900.

NMR (DM SO-d6 + D20)8: 0,90 (12H, m, —CH3x4); 1,32-2,10 (4H, m, >CHCH2—, >CHCH20—); 2,64-2,96 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,40-4,00 [19H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,76 (IH, m, I

—HNCHCO—); 6,81 (IH, d, J = 9Hz, aromás proton); 7,12 (IH, d, J = 9Hz, aromás proton);

8,76 (IH. m, —CONH—).

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65