189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 574 2 A találmány tárgya eljárás új piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új piperazin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények miokardiális infarktus megelőzésére vagy gyógyítására alkalmasak. Ahogy az életkor kitolódik, úgy a miokardiális infarktusban szenvedő betegek száma egyre nő. Ezért igen jelentős az egészségügy szempontjából a miokardiális infarktus gyógyszeres megelőzése és kezelése. Ez azonban a modern gyógyászati tudomány szerint is rendkívül nehéz. A tudomány mai állása szerint a szívinfarktus gyógyászati megelőzését és kezelését nagyrészt úgy közelítik meg, hogy olyan gyógyszereket adagolnak, amelyek a szívinfarktus kísérőjeként előforduló szívelégtelenség, arritmia vagy ischemiás szívbetegség kezelésére vagy gyógyítására alkalmasak. Ez ösztönzi a szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére szolgáló bármilyen gyógyszer kifejlesztését. A jelen találmány feltalálói folyamatosan kutattak kiváló gyógyászati hatású anyagok után, amelyek a szívinfarktus megelőzésére vagy gyógyítására alkalmasak. Új (I) általános képletű vegyületeket szintetizáltunk, melyeknek leírása később következik, és azt találtuk, hogy ezek a vegyületek a szívinfarktust kiválóan meggátolják és igen nagy biztonsággal alkalmazhatók. A találmány szerint tehát új piperazin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóit állítottuk elő. A találmány szerint továbbá az új vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket is előállítottunk, amelyeket szívinfarktus ellen alkalmazhatunk. Az új (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, (1), (2), (3), (4) vagy (5) képletű csoport, ahol n jelentése 0- 3, vagy előállíthatjuk ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit. Az (I) általános képletű vegyületek tipikus képviselőiként az alábbi vegyületek említhetők meg: transz-3-[(s)-3-metil-l-(4-metil-piperazin-1- il-karbonil)-butil-karbamoil]-oxirán-2- karbonsav, transz-3-[(s)- l-(4-etil-piperazin-1 -ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-(4-izobutil-piperazin-lil-karbonil)-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-{4-(4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-{4-(3,4-dimetoxi-fenil-metíl)piperazin-1 -il-karbonil}-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metilj-piperazin-1 -il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(3,4,5-trimetoxifenil-metilj-piperazin-1 -il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1 -ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-(4-cinnamil-piperazin-l-iI-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin- 1 -il-karbonil)-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -{4-(2-piridil)-piperazinl-il-karbonil}-3-metiI-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav és transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-pirimidiniI)piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav. A fenti vegyületeket alkalmazhatjuk attól függetlenül, hogy epoxicsoportjaik optikailag aktívak vagy nem aktívak. A találmány kiterjed a fenti vegyületek metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék. butil- és tere. butil-észtereinek előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha Rl jelentése alkilcsoport, akkor valamely (II) általános képletű leucin-származékot- ahol R ' jelentése aminosav aminocsoportját védő csoport, például tere. butoxi-karbonil-csoport - vagy reakcióképes származékát (III) általános képletű amino-származékkal - ahol R2 jelentése a fenti- reagáhatunk és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R2 és R3 jelentése a fenti -. A védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk és az így kapott (V) általános képletű leucil-piperazinszármazékot- ahol R2 jelentése a fenti - (VI) általános képletű transz-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel vagy reakcióképes származékával - ahol R4 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport - reagáltatjuk és így (VII) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R2 és R4 jelentése a fenti -, Egy másik módszer szerint a (VI) általános képletű transz-epoxi-borostyánkősav-monoésztert vagy reakcióképes származékát leucinnel reagáltatjuk és így a (Vili) általános képletű epoxi-szukcinil-leucin-származékot vagy reakcióképes származékát kapjuk - ahol R4 jelentése a fenti -. Ezután a (Vili) általános képletű vegyületet a fenti (III) általános képletű amin-származékkal reagáltatva (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálását, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek kondenzálását és a (VIII) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálását a szokásos savhalogenides módszerrel vagy vegyes anhidrides módszerrel szerves oldószerben, például metilénkloridban, etilén-kloridban, kloroformban, etilacetátban, tetrahidrofuránban végezzük ismert kondenzálószer, például N-hidroxi-szukcinimid, N,N'diciklohexil-karbofdiimid jelenlétében - 10- + 40 °C, előnyösen -5-+30 °C között. A (VII) általános képletű vegyület észtercsoportját lúgos hidrolizálásí módszerrel a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk. A (IX) általános képletű vegyületet, amely olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
