189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására

1

. 189 572

2

9. példa

1,2-Dimetoxi-6-et il-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ijJ-izokinolin és 1,2~dimetoxi~6-etil- 4,5,6,6a,7,I0-hexahidro-indazolof 7,6,5-ijJ- izokinolin előállítása

A 4. példa szerinti eljárást megismételjük: 13,6 g ß-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolinil)-propionsav-metíl-észter, 60 ml toluol, 15,6 g etil-jodid, 100 ml etanol, 4,1g nátrium-cianobór-hidrid és 200 ml 1 n sósav felhasználásával és acetonbói való átkristályosítással, szűréssel. 6,5 g (41%) világosbarna szilárd anyagot kapunk, ami (6,7-dimetoxi- 2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-hidrokloridnak felel meg.

Analízis:

Számított: C 58,27; H 7,33; N 4,25; O 19,40; Mért: C 54,56; H 7,15; N 4,13; O 20,85.

A 3. példa szerint 5,8 g ß-(6,7-dimetoxi-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsavhidrokloridot ciklizálunk füstölgő kénsav segítségével, így 5,1 g l-etil-5,6-dimetoxi-7-oxo- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. A terméket fíorisillel és metanollal szuszpendáljuk, majd szűrjük. Kitermelés: 3,0 g (64%). Rr = 0,47.

Az 1. példa szerint eljárva 3,0 g 1 -etil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]kinolint reagáltatunk 7,2 g trisz-(dimetil-amino)metánnal 100 ml toluolban. Az izolált terméket florisilen 9 : 1 diklórmetán-metanol eluenssel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk; így 3,5 g (97%) narancssárga szilárd terméket kapunk. Rf=0,25; I- etil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8/(dimetil-amino)-metilén/ -2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolin. Tömegspektrum, m/e 330.

NMR (8) H Felhasadás Csoport

7,6

1

s

4—H

6,6

1

s

C—CH—NMe,

3,9

• 6

d

— OCH„ (mindkettő)

3,1

6

s

— N(C H})2

1,2

3

l

ch2 c//,

Az 1. példa szerint 3,5 g dimetil-amino-metilénszármazékot 7,4 ml vízmentes hidrazinnal reagáltatunk. 2,2 g (69%) l,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint és

4,5,6,6a,7,IO-hexahidro-taulomerjét állítjuk elő.

NMR (5)

H

Felhasadás

Csoport

7,4

1

s

3—H

6,5

1

s

HN — C/7=

3,9

6

d

— OCH3, (mindkettő)

1,2

3

t

CH2 C'f/3

A terméket forró metanolban oldjuk és telített maleinsav oldatot adunk hozzá. A leváló fehér csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk. 2,4 g 1,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5- ij]-iz.okinolin és a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer

maleinsavas savaddíciós sóját állítjuk elő. Olvadáspont 223 °C (bomlik).

Tömegspektrum, m/e 298.

Analízis:

Számított: C 60,71 ; H 6,07; N 10,11 ;

Mért: C 60,80; H 5,99; H 9,87.

10. példa

1,2-dimetoxi-6-allil-4,5.6,6a, 7,9-hexuhidro-indazo-la( 7,6,5-ijJ-izokinolin és l ,2-dimetoxi-6-allil- 4,5,6,6a,7,9-hexuhidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin előállítása

5,0 g 3,4-dimetoxi-l-í[(metoxi-karbonil-etil)karboniij-amino-etiil-benzolt 15 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot keverés és jeges fürdőben való hűtés közben kis adagokban 5,3 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük jeges fürdőben, majd 3 óráig szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jég és 30 ml vizes 50%-os kálium-karbonát elegyére öntjük. A vizes fázist háromszor diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és kétszer toiuollal mossuk a maradékot. A zöldes-kék maradékot 18 ml acetonitrilben oldjuk és az oldathoz 5,68 g alliljodidot adunk. A reakcióelegyet 16 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 17 ml etanolban oldjuk. Narancsvörös csapadék képződik, ehhez. 20 ml metanolt adunk, majd 2.2 g nátrium-cianoborhidridet adagolunk a jeges fürdővel hűtött reakcióelegyhez. kis adagokban. A csapadék a reakció során feloldódik, a reakcióelegyet a beadagolás után még egy óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesz.tilláljuk, a maradékot melilén-kloriddal, jéggel és 50%-os kálium-karbonát oldattal kezeljük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és így ß-(6,7-dimeloxi-2-allil-1,2,3,4- tetrahidro- 1 -izokinoiini) )-propionsa v-metil-észtert kaptunk. A tömegspektroszkópia molekulacsúcsa, m/e 319.

Analízis:

Számítolt: C 67.69; H 7,89; N 4,39;

Mért: C 67,60; H 7,64; N 4,61.

0.0169 mól ß-(6,7-dimetoxi-2-allil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-metil-észtert 30 percig 100 ml 1 n sósavval melegítünk, majd a reakcióelegyet leszűrjük és barna olajat kapunk. Az olaj víztartalmát vákuumban eltávolítjuk és 6,0 g sárga maradékot kapunk. A maradékot acetonban melegítjük, majd lehűtjük és a keletkező fehér csapadékot jeges fürdőben kifagyasztjuk. A csapadékot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk. 3,1 g (54%) ß-(6,7-dimetoxi-2-alli!-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinilj-propionsav-hidrokloridot kapunk. A főtömeg tömegspektruma, m/e 232 (szabad bázis, —CH2CH2C02H) forma).

Analízis:

Számított: C 59,73; H 7,08; N 4,10;

Mért: C 60,02; H 6,98; N 4,29.

A 3. példa szerint 2,5 g ß-(6,7-dimetoxi-2-allil-5

10

15

20

2E-30

35

40

45

50

55

60

65

IO