189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 l,2,3,4-tetrahidro-í-izokinolinil)-propionsavhidrokloridöt ciklizálunk füstölgő kénsav segítségével; így 2,9 g (95%) l-allil-5,6-dimetoxi-7-oxo- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint kapunk. NMR(S) H Felhasadás Csoport 6,8 1 s 4—H 3,9 6 s —OCH3, mindkettő Analízis: Számított: C 71,06; H 7,37; N 4,87; Mért: C 70,75; H 7,48; N 5,08. A fenti benzo[de]-kinolin szabad bázis kis meny- 15 nyiségét oldjuk éterben és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk át. Fehér csapadék keletkezik, amit leszűrünk, acetonnal és éterrel mosunk. l-aIIil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidrolH-benzo[de]-kinolin-hidroklorid, olvadáspontja 20 186-188°C. Analizis: Számított: C 63,06; H 6,85; N 4,33; Mért: C 59,65; H 6,09; N 1,54. Az 1. példa szerint 1,9 g l-allil-5,6-dimetoxí-7- 25 oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint reagáltatunk 60 ml toluolban 4,4 g trisz-(dimetilamino)-metánnal. A terméket florisilen, 9:1 diklór-metán-metano! eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,1 g (92%), 30 (Rf= 0,54), l-alliI-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. NMR(ö) H Felhasadás Csoport 7,6 1 s 4—H 6,6 1 s C~CH—NMe3 3,8 6 d —OCHj, (mindkettő) 3,0 6 s —N(C//3>2 Az 1. példa szerint eljárva 2,1 g fenti dimetilamino-metilén származékot reagáltatunk 4,1 ml vízmentes hidrazinnal; így 360 mg (19%) 1,2-dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5- 45 ij]-ízokinolínt és ennek 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerjét állítjuk elő. NMR(ö) H Felhasadás Csoport 7,4 1 s 3—H 6,4 1 s HN — CH= 3,8 6 d —OCH3, (mindkettő) A terméket éterben oldjuk és kis mennyiségű forró metanolt, valamint telített maleinsav-oldátot adunk hozzá. A kiváló csapadékot jeges fürdővel kifagyasztjuk, szűrjük, éterrel mossuk. 300 mg 1,2- dinetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6 5-ij]-izokinolin és a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer maleinsavas savaddíciós sóját kapjuk. Analizis: Számított: C: 61,82, H: 5,90, N: 9,83; Talált: C: 62,90, H: 5,67, N: 9,89. Azon (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilesoport, kedvezően befolyásolják a dopamin fiziológiai hatását a dopamin receptorra kifejtett hatásuk révén. Bizonyos receptorokat blokkolnak, és így dopamin antagonista hatást fejtenek ki, más receptorokon dopaminszerű viselkedést, és így dopaminergiás hatást mutatnak. A dopaminergiás szerek a 6-hidroxi-dopaminnal kezelt patkányok forgási viselkedésére gyakorolnak befolyást. A vizsgálatokhoz nigro-neostriatális-k ízelt patkányokat alkalmaztunk, melyeknek előkészítését az Ungerstedt és Arbuthott, Brain. Res,, 24, 485 (1970) közleményében leírtak szerint végeztük. A dopamin antagonista hatású anyag bein;ekciózása után a kezelt oldallal ellentétes irányú oldalirányú körmozgást, forgást végez. Bizonyos lappangási idő eltelte után, ami a vegyületek típusától függ, 15 percen át számoljuk a forgások számát. A hatóanyagot vizes oldat formájában a hashártyába injekciózzuk be különböző dózisok alka’mazásával. Az I. táblázatban, az 1. oszlopban a beadott (I) általános képletű vegyület nevét tüntetjük fel (csak egy tautomer nevét adtuk meg, de mincen lehetséges esetben tautomerek keverékét alkalmaztuk); a 2. oszlopban a dózist közöltük, a 3. oszlopban megadtuk azoknak a patkányoknak a százalékát,amelyek forgó mozgást mutattak; a 4. oszlopban pedig a forgások átlagos számát tüntettük fel. I. Táblázat Forgási viselkedés Vegyület neve 6-meti!-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5-ijj-izokinolin-hidroklorid 6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 1.2- dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin -dihidrobromid 1.2- dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin -maleát Dózis Forgást mutató patkányok százaléka Forgások száma 5 mg/kg 16,6 10 1 20 16 5 70 52,5 1 70 60,8 5 100 86,8 1 40 13,2 5 40 19,2 1 0 2,2 11
