189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 Mért: C 62,41; H 7,68; N 4,37; O 14,70; Cl 11,11. Tömegspektrum, m/e 289 (szabad bázis). A 2. példa szerint 1,5 g fenti 7-oxo-benzo[de]kinolint (szabad bázis formában) reagáltatunk 1.3 g bisz-(dimetil-amino)-metoxi-metánnal; így 1.4 g l-propil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-(dimetilamino)-metilén-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (9 : 1 kloroformmetanol) Rf=0,65. Tömegspektrum, m/e 344. Az 1. példa eljárása szerint 1,4 g fenti 7-oxo-8- (dimetil-amino)-metilén-származékot reagáltatunk 5 ml vízmentes hidrazinnal. A reakcióban keletkező l ,2-dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és l,2-dimetoxi-6- propil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin tautomer keveréket florisil használatával növekvő (2%-ig) metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt tautomer elegyet tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterben oldjuk és telített éteres maleinsav oldatot adunk hozzá a maleinsavas só előállítására. 0,4 g világos sárga szilárd anyag keletkezik, ami aceton-metanol oldószerelegyből való átkristályosítás után 187,5-188 °C-on olvad. Analízis: Számított: C 61,53; H 6,43; N 9,78; Mért: C 61,29; H 6,65; N 9,46. Tömegspektrum, m/e 313 (szabad bázis). 7. példa 1.2- Dihidroxi-6-propil-4,5',6,6a ,7,9-hexahidroindazolof 7,6,5-ijj-izokinolin és 1.2- dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7JO-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin előállítása Az 5. példa szerint 48% vizes hidrogén-bromid segítségével 1,2-dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint és ennek 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerjét demetilezzük. A kapott tautomer elegyet az 5. példa szerint tisztítjuk; így az l,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,10- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és 1,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin dihidrobromid-sók elegyét kapjuk; olvadáspont: 234-6 °C, (bomlás). Az első tisztítás után a kitermelés 51,6%. Az átkristályosítást éter-etanol oldószerelegyből végeztük. Analízis : Számított : C 41,40; H 4,86; N 9,66; O 7,35; Br 36,72; Mért: C 41,26; H 5,00; N 9,43; O 7,60; Br 36,46. 8. példa l ,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolol 7,6,5-ij]-izokinolin és 1,2-dimetoxi-6~metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ijl-izokinolin más úton történő előállítása 1 g l,2-dimetoxi-6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin 1,2-dimetoxi-6-benzil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin maleinsavas só tautomer elegyet etanolban oldunk. Az oldatot 4 • 105 Pa hidrogén nyomáson, palládium-katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük, amikor is a benzilcsoportot eltávolítjuk. Az elméleti hidrogén mennyiség felvétele után a hidrogénezett elegyből a katalizátort kiszűrjük, a leszűr- katalizátort forró etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk; vörösesbarna üveges maradékot kapunk. A maradékot metanolban o'djuk és az oldathoz annyi étert adunk, hogy a csapadék kiválás éppen elkezdődjön. A keveréket ezután - 15 °C-on tartjuk egy éjszakán át. Kristályok válnak ki. A kristályokat leszűrjük és a csapadékot éterrel mossuk. Átkristályosítással csaknem fehér, szilárd l,2-dimetoxi-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolint, illetve 4,5,6,6a,7,10- hexahidro tautomerjét kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (9:1, kloroformmetarol) Rf=0,25. Olvadáspont 215 °C felett (bomlik). Tönegspektrum, m/e 271. NMR (ó) H Felhasadás Csoport 3,9 6 d — OCHj (mindkettő) 6,6 1 s 3—H 7.4 1 s NH—CH= A debenzilezés során a maleinsavas só borostyánk ösa vas sóvá redukálódik és a terméket szukcinát fc rmában izoláljuk (valószínűleg fél-szukcinát só formában). A sót szabad bázissá alakítjuk úgy, hogy a szilárd anyagot vízben oldjuk és a vizes oldatot 50%-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A szabad bázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,5 g szilárd maradékot kapunk. A maradékot 20 ml metanolban cldjuk, majd az oldathoz 6,2 ml 37%-os vizes form; ldehid oldatot és 0,75 g nátrium cianobórhidridet idunk. Az elegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes sósavba öntjük. A savas o datot azonos mennyiségű éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot eldobjuk. Ezután a savas oldatrt 50%-os vizes kálium-karbonát oldattal meglugosítjuk, a lúgos oldatot többször azonos mennyiségű kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, majd a klorofornot vákuumban ledesztilláljuk. A maradék: 0,2 g viszkózus, sárga olaj; vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egy komponensű; (9:1, kloroform-metanol); Rf=0,47. A termék azonos a 4. példában előállított l,2-dimetoxi-6-metil- 4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-tautomer keverékével. A szabad bázist maleinsawal savaddíciós sóvá alakítjuk; sárga kristályokat kapunk; olvadáspont: 195- 96 °C. A termék NMR spektruma azonos a 4. példában előállított maleinsavas savaddíciós sóéval. yX.t" alizis " Számított: C 59,84; H 5,78; N 10,47; Márt: C 59,55; H 5,99; N 10,57. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
