189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 5'2 2 2. példa 6-propil-4,5,6,6a, 7,9-hexahidro-indazolo[ 7,6,5-ij]izokinolin és 6-propil-4,5,6,6a,7,10-hexahidroindazolo-f 7,6,5-ij]-izokinolin előállítása Az 1. példa eljárása szerint 1,22 g l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propil)-izokinolint reagáltatunk tömény vizes nátrium-hidroxiddal, így ß-( 1 -izokinolinil)-akrilsavat állítunk elő. A savat tionil-kloriddal reagáltatva savkloridot készítünk. A kapott savkloridot metanollal reagáltatjuk; így 49% kitermeléssel a megfelelő metil-észtert állítjuk elő. Az. 1. példa szerint eljárva az akril-észtert Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük, így ß( 1 -izokinolinilj-propionsav-metil-észtert állítunk elő. 18 g sárga olajat kapunk; kitermelés: 80,5%. Ezután az izokinolinil csoporton levő nitrogén atomot propil-jodid segítségével acetonitrilben kvaternerezzük. A kapott kvaterner sót nátrium-bórhidriddel etanolban ß-(2-propil-l,2,3,4-tetrahidro- 1 -izokinolinilj-propionsav-metil-észterré redukáljuk. 7,7 g kiindulási anyagból 4,2 g tetrahidro származékot kapunk, ami 44,9%-os hozamot jelent. A megfelelő sósavas sót éteres oldatban sósavgázzal állítjuk elő; olvadáspontja 151-3 °C. Tömegspektrum m/e=215 (szabad bázis). Analízis: Számított: C 62,28; H 5,23; N 5,59; O 12,76; Cl 14,14; Mért: C 62,10; H 5,40; N 5,43; O 12,93; Cl 14,35. 4,2 g ß-(2-propil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-metiI-észter és 200 ml l n vizes sósav elegyét 20 óráig, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Az illékony komponenseket ezután ledesztilláljuk, és az üveges maradékot acetonnal eldolgozzuk. ß-(2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinilj-propionsav-hidrokloridból álló fehér szilárd anyaggá alakul át, olvadáspontja körülbelül 208-209 *C. Hozam 2,49 g. 5 g foszfor-pentoxidból és 50 g (35 ml) metánszulfonsavból szuszpenziót készítünk és ehhez 3,5 g ß-(2-propil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)propionsav-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán át olajfürdővel 85-90 °C-ra melegítjük, majd jégre öntjük és a keletkezett vizes oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az alkálikus oldatot egyenlő mennyiségű diklórmetán származékkal többször extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes só-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószer vákuumban történő elpárologtatásával kapott maradék : 1-propí 1-7 -oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-benzo[de]-kinolin. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot 50 g florisilen szűrjük; majd eluensként étert alkalmazva kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük; az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,35 g (45%) barna olajat kapunk. Az olaj kis részét éterben oldjuk és az éteres oldatot sósavgázzal telítjük. Az így keletkező 1- propil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-l H-benzo[de]kinolin-hidroklorid olvadáspontja metanol-éter oldószerelegyből történő átkristályosílás után 240 °C körüli. Tömegspektrum, m/e 229. Analízis: Számított: C 67,79; H 7,59; N 5,27; O 6,02; Cl 13,34, Mért: C 67,51; H 7,60; N 5,19; O 6,27; Cl 13,53. Vékonyréteg-kromatográfia, (9 : 1 kloroformmetanol, egy folt/Rr=0,80). Az 1. példa eljárása szerint 1,2 g l-propil-7-oxo- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-l H-benzo[de]-kinolint oldunk benzolban és a benzolos oldatot 10 g trisz(dimetil-amino)-metánnai (DM F acetál helyett) reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa eljárása szerint tisztítjuk és így 1,4 g sölétpiros olajat (94,1 % termelés) kapunk, ami a reakcióban keletkezett l-propil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de}-kinolin. Tömegspektrum báziscsúcsa, m/e 284. NMR (6) H FelhasadásCsoport 3,2 6 s —N(CH,K 0,9 3 t —CH,CH,C/7, 7,8 l s =C//— N Az 1. példa eljárása szerint 1,4 g l-propil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]-2.3.7,8,9,9a-he.xahidro-1 H-benzo[de]-izokinolint oldunk metanolban és a metanolos oldatot vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk. A 6-propil-4,5.6.6a,7.9-he.\ahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a 6-propil-4,5.6,6a,7.10- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin amorf tautomer elegye keletkezik. A tautomer elegyel maleinsavval képzett só formájában izoláljuk, a szabad bázis éteres oldatához maleinsav éteres oldalának adagolásával. A maleinsavas só éter-metanol oldószerelegyből végzett ismételt átkristályosílás után 178-180 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 0,360 g. Vékonyréteg-kromatográfia (9:1 kloroform-metanol, R, = 0,58) Analízis: Számított: C 65,03; H 6.28; N 11.37; O 17.32; Mért: C 65,18; H 6,43; N 11.11:0 17,06. Tömegspektrum, m e 253 (szabad bázis). 3. példa 1,2-dimetoxi-6-henzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazoloj 7,6,5-ijJ-izok inat in és I Jt?dimetoxi-6-henzil- 4,5,6,6a ,7 ,U) -hexahidro-indazolo} 7,6,5-ij}izok ittál in előállítása A Helv. Chim. Acta. 56. 759 (1973) közleményének leírása szerint előállított 29,5 g N-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-4-oxo-4-amino-butánsav-melil-ész.lerl 125 ml diklórmetánban oldunk, majd az. oldat hőmérsékletéé 20 °C körüli értéken tartva 31,3 g foszfor-pentakloridot adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 150 g jégre öntjük, majd a kapott vizes oldatot 50% (súly/térfogat)-os vizes káíium-karbonál-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 150-150 ml diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékként ß-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolinil )-propionsav-5 10 15 20 25 3C 3í> 49 45 50 65 60 35 6
