189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 metil-észtert kapunk. A maradékot benzolban oldjuk, és oldás után a benzolt azonnal ledesztilláljuk. E műveleteket kétszer ismételjük meg. Kékszínű olajat kapunk (27,7-30 g), amit 250 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 24 ml benzil-bromidot adunk a kvaterner só előállítására. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék izokinolin-benzilbromid-kvaterner-sót 250 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz külső hűtés közben 5 g nátrium-bórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot hideg, 50%-os, vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist többször azonos mennyiségű diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékként ß-(6,7-dimetoxi-2-benzil-l,2,3,4- tetrahidro-1 -izokinolinilj-propionsa v-metil-észtert kapunk. A maradékot ezután 200 ml 1 n vizes sósavval felvesszük; |rkapott oldatot színtelenítjük és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot ac.etonban oldjuk, az acetonos oldatot éterbe öntjük. Világos csapadék keletkezik, amit leszűrünk. A csapadékot éterrel többször mossuk; 19,6 g 105-108 °C-os olvadáspontú (50,1 %) ß-(6,7- dimetoxi-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot kapunk. Ezt az anyagot 57,5 g 18 mól kénsav és 14,7 g óleűm (60% kéntrioxid-tartalmú) oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percig 85-90 °C-on keverjük, majd 300 g jég és 600 ml víz elegyére öntjük. A vizes oldatot 25%-os, vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot egyenlő térfogatú diklór-metánrészletekkel többször extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat éterben oldjuk és 150 g florisilen, éter eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján az l-benzil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oszlopot ezután kloroformmal eluálva további anyagot nyerünk ki. A teljes hozam 5,2 g (30,8%). Az éteres elúcióval nyert benzo[de]-kinolin egy részét (ami a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál 9 : 1 kloroform-metanol eluens alkalmazásakor 0,85 R, értéket mutat), éterben oldjuk, majd az éteres oldatot sósavgázzal telítjük. Az étert a szilárd sósavas sóról dekantáljuk; a só metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 250 °C felett olvad. Analízis: Számított : C: 67,46, H: 6,47, N: 3,75, O: 12,84, Cl: 9,48; Talált: C: 67,40, H: 6,44, N: 3,53, O: 12,67, Cl: 9,97. A 2. példa szerint járunk el, 4,5 g l-benzil-5,6- dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint oldunk 100 ml benzolban, majd az oldathoz 10 g trisz-(dimetil-amino)-metánt adunk. A reakciót, továbbá a termék izolálását a 2. példa szerint hajtjuk végre. Az így előállított 1-benzi:-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint 150 g florisilen, növekvő (2%-ig) metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfirs vizsgálat alapján a kívánt dimetil-amino-metilén származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az amorf maradékot 100 ml vízmentes metanolban oldjuk, majd az oldathoz 3,7 ml vízmentes hidrazint adunk. A reakciót, valamint a termék izolálását az 1. példa szerint végezzük. Az így előállított 5-benzil-1,2-dimetoxi-3,4,5,6,6a,7,9-hexahidroin dazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerek tisztítását szilika gélen, növekvő (0,5-5%) metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével végezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján a kívánt indazolo-izokinolint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék üveges olaja1 éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, ekkor sárgás, 153-156°C-on olvadó kristályokat kapunk. A szabad bázis metanolban való oldásával és az oldathoz maleinsav éteres oldatának hozzáadásával gyakorlatilag kvantitatív termeléssel előállítható a megfelelő maleinsavas só. A 6-benzil-l,2-dimetoxi-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidrota itomér maleinsavas sójának olvadáspontja 173,5-175 °C. NMR (5) H Felhasadás Csoport 3,9 6 d —OCHj, mindkettő 6,5 2 s —C//2— 0 7,5 1 s gyűrű NH—HC= A maleát só analízise; Számított: C 65,90; H 5,70; N 8,80; Mért: C 65,63; H 5,89; N 8,53. Tömegspektrum, m/e 361 (szabad bázis). 4. példa l,2-Dimetoxi~6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5~ij]-izokmolin és I ,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-inda:o!o-[7,6,5-ij]-izokinolin előállítása K Helv. Chim. Acta. 56 (759) (1973) közleménye szerint előállított, 30 g ß-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidrol-izokinolinil)-propionsav-metil-észtert 125 ml toluolban oldunk; az oldathoz 28,4 g metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. A toluol nagy részét dekantálással választjuk el a kvaternizált dihidroizokinolintól, a maradék toluolt pedig vákuumban ledesztilláljuk. A naradék sötétkék olajat 200 ml metanolban oldjul és az oldathoz részletenként 8,2 g nátriumbórhidridet adagolunk. Az adagolás közben külső hü‘ést alkalmazunk, a reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánt ad unk hozzá, ezután 50 g jég, valamint 50 ml 50%os vizes kálium-karbonát-oldat keverékére öntjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
