189569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 56b 2 egyidejűleg kezdtük meg. Az állatoktól az étrendi kezelés és a vegyülettel való kezelés előtt vérmintát vettünk; ugyancsak vérmintát vettünk 3 nappal a kezelés 4. napján beadott utolsó hatóanyag adag beadása után. A vér-mintavétel mindenkor az állatok 4 órai koplaltatása után történt. A vérmintákban meghatároztuk az összes szérum-koleszterin tartalmat, a triglicerid-tartalmat és a nagysürűségü lipoprotein-koleszterin tartalmat a Dow Diagnostics (Dow Chemical Co. Laboratories, Indianapolis, USA) módszere szerint, az e vállalat által szállí-. tott kísérleti felszerelés alkalmazásával. Az igen kis sűrűségű és a kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat az összes koleszterintartalom és a nagysűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalom különbsége alapján számítottuk ki. A kísérleti eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze; összehasonlításul megadtuk a klofibrát - 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter - hatóanyaggal ugyanilyen körülmények között mért összes szérum-koleszterin- és triglicerid-tartalmat; a vizsgált hatóanyag 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav volt. A II. táblázatban a 2-(4-trifulor-metil-fenil)-benzoesavval és összehasonlításul klofibráttal történő kezelés esetén mért nagysűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat és a fenti módon számított igen kis sűrűségű és kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat adtuk meg. /. táblázat Étrend által kiváltott hiperkoleszterinémia gátlása Hatóanyag Adag Eltérés a kontrolitól, % mg/kg/nap koleszterin triglicerid 2-(4-trifluormetil-fenil)benzoesav 150-40-60 2-(4-trifluormetil-fenil)benzoesav 100-51-57 2-(4-trifluormetil-fenil)benzoesav 50-56-53 2-(4-trifluormetil-fenil)benzoesav 25-40-43 klofibrát 200-28-40 klofibrát 100 0-33 klofibrát 50 0-31 klofibrát 25 0 0 II. táblá zat Vegyület Adag mg/kg/nap Eltérés a kontrolitól, % igen kis és nagysürükis sürűséségü lipogü lipoproteinproteinkoleszkoleszt. térin 2-(4-trifluor-150-52- 15 metil-fenil)benzoesav II. táblázat folytatása Vegyület Adag Eltérés a kontrolitól, % mg/kg/nap— 5 igen kis és nagysűrűkis sürűsé- ségü lipogü lipo- proteinprotein- koleszkoleszt. térin 2-(4-trifluormetil-fenil)benzoesav 50-64 + 10 2-(4-trifluor- 15 metil-fenil)benzoesav 25-46- 6 klofibrát 200-29-28 klofibrát 100 0-21 8. példa Az (IA) általános képletű vegyületek hatása a koleszterin- és triglicerid-szintre patkányokon Az előző példában leírt módszerrel különböző 25 (IA) általános képletű vegyületek nek a koleszterin- és triglicerid-szint csökkentésére való képességét vizsgáltuk patkányokon. Az egyes vegyületeket hatásosság szempontjából a klofibráttal hasonlítottuk össze. A kapott eredményeket az alábbi III. táblá- 30 zatban foglaltuk össze. A táblázatban alkalmazott jelölés: In = inaktív a vizsgált adagban; A = aktivitás nagyobb, mint a klofibráté; M = aktivitás egyenlő a klofibrátéval vagy annál kisebb. 35 III. táblázat Hatóanyag 40 R az (IA) képletben Koleszterin- Triglicerid szint csökkentése cf3-A A n — C4H9— A A ch3o-M A 45 p — In M CH3235M M M Cl — M In C2H5-A A í-C3H7-A A 50 tere—C4H9— M A 9. példa Gyógyszerkészítmények előállítása 55 a) Kapszulák (I) képletű hatóanyag 150,0 mg kukoricakeményítő 45,0 mg sztearinsav 12,0 mg tejcukor 93,0 mg A finoman elosztott (I) képletű hatóanyagot öszszekevérjük a porított tejcukorral, kukoricakeményítővel és sztearinsavval és ezt a porkeveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük. b) Szirup (I) képletű hatóanyag nátriumsó 7
