189569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 569 2 mossuk. Az éteres oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, aktívszénnel derítjük, leszűrjük és bepároljuk; maradékként 3,41 g sötétsárga olajat kapunk, ezt „Waters Prep 500 HPLC” alkalmazásával nagynyomású kromatográfiának vetjük alá, diklór-metán és hexán 1 : 1 arányú elegyével. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a terméket elkülönítjük; 2,41 g 4'-trifluor-metil-2- bifenil-karbaldehidet (az elméleti hozam 96,4%-a) kapunk világossárga olaj alakjában. 'H—NMR (CDCIj): 7,6 (multiplet!, 7, Ar—H), 8,0 (multiple«, 1, 3—H), 9,9 (szingulett, 1,— CHO). Elemzési adatok: a C14H,F30 képlet alapján számított értékek: C 67,20%,H 3,62%, talált értékek: C 67,39%,H 3,69%. d) 4'-Trifluor-metil-2-bifenil-karbonsav 1,08 g (4,32 mmól) 4'-trifíuor-metil-2-bifenilkarbaldehid 15 ml terc-butanollal készített oldatához 80 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,89 g (5,62 mmól) kálium-permanganát 25 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, 2 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a kivált mangán-dioxidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 15 ml vízzel hígítjuk és 6n sósavval megsavanyítjuk, amikoris a kívánt termék kiválik. Ily módon 1,05 g4'-trifluor-metil-2-bifenil-karbonsavat (az elméleti hozam 91,2%-a) kapunk, ezt a nyers terméket 15 ml 0,3 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszénnel derítjük, leszűrjük és a szürletből a tisztított terméket 6 n sósavval leválasztjuk. 0,85 g tisztított 4'-trifluor-metil-2-difenilkarbonsavat (az elméleti hozam 85%-a) kapunk. 'H — NMR (CDCI3): 7,5 (multiplen, 7, Ar—H), 8,0 (multiplett, 1, 3—H), 9,5 (széles szingulett, 1, — COOH). 5. példa 2-(4-Trißuor-tnetil-fenil)-benzoesav előállítása Egy lapátos keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt és vízfürdőre helyezett, 12 literes, 3-nyakú gömblombikba 2,5 liter vizet töltünk, hozzáadunk 825 g szemcsés kálium-hidroxidot és oldódásig keverjük. Az oldathoz 1267 g 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav-metilésztert és 2,5 liter etanolt adunk. A kb. 48 °C-ra felmelegedett elegyet (amelynek forráspontja 80-83 °C) fél óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, oly módon, hogy a reakcióelegy 1 mlnyi mintáját 25 ml etanollal hígítjuk és 5 pl mennyiséget egy Whatman KC18F fordítottfázisú lemezre cseppentünk. Ugyanakkor 50 pg 2-(4-trifluormetil-fenilj-benzoesavat és kb. 2 pg kiindulási észtert is felviszünk a lemezre. Futtatószerként metanol, acetonitril Is 0,1 mólos ecetsavoldat 70 : 10 : 2 arányú elegyét alkalmazzuk; a reakció befejeztével a kiindulási észter (Rr=0,66) már nem mutatkozik a reakcióelegy kromatogramjában. Ekkor a készüléket visszafolyatásról desztillációra állítjuk át vákuum alkalmazásával; kg. 2250ml oldószer ledesztillálása után félszilárd maradék marad a lombikban. Ehhez (melegítés vagy fűtés alkalmazása nélkül) 1400 g jeget adunk és addig keverjük, míg oldatot nem kapunk. Az oldathoz 4 liter etil-acetátot adunk. A kb. 30 °C hőmérsékletű elegyhez igen lassú áramban tömény sósavat csurgatunk; kb. 1,0-1,1 liter sósav hozzáadása szükséges ahhoz, hogy a vizes fázis 1,5-2,5 pFl-értéket érjen el, miközben az elegy hőmérséklete kb. 10 °C- szal, 40 °C körülire emelkedik. A fázisokat szétválni hagyjuk, majd az alsó, vizes fázist elkülönítjük és összesen 2,5 liter éti -acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot 2 liter vízzel mossuk, az alsó, vizes réteget eltávolítjuk, és az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletet egy 12 literes 3-nyakú gömblombikba visszük és az oldószert vákuum alkalmazásával .ledesztilláljuk. A sűrű szirupszerü vagy félszilárd maradékhoz rögtön hozzáadunk 5 liter ciklohexánt és a kapott zagyot élénk keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd jégfürdőben kb. 5 °C- ra hűtjük és keverés közben 2 óra hosszat 5-10 °C hőmérsékleten tartjuk. A szilárd részt 24 cm átmérőjű szűrő alkalmazásával kiszűrjük, a szűrőn maradt terméket 500-500 ml hideg ciklohexánnal kétszer mossuk és vákuumban, 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1052 g 2-(4-trifluor-metilfeni!)-benzoesavat kapunk, amely 167-169 °C-on olvad. A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiásan mért tisztasága 96-99%. 6 példa Az 1. példában leírt módszerrel az alábbi hasonló vegyületeket állítottuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből: 2-(4-bróm-fenil)-benzoesav, op.: 156-158 °C, 2-(4-metoxi-fenil)-benzoesav, op.: 145-147 °C, 2-(4-fluor-fenil)-benzoesav, op. : 130-132°C, 2-(4-metil-fenil)-benzoesav, op.: 148-150 °C, 2-(4-klór-fenil)-benzoesav, op.: 166,5-167,5 °C, 2-(4-etil-fenil)-benzcesav, op. : 129-131 °C, 2-(4-izopropil-fenil)-benzoesav, op.: 106,5-107.5 °C, 2-(4-terc-butil-feniI)-benzoesav, op.: 129-131.5 °C, l-(4-trifluor-metil-fenil)-2-naftoesav, op. : 227— 228.5 °C, l-(4-etil-fenil)-2-naftoesav, op.: 152-154 °C. 7.példa 2- (4- Trifluor-metil-fenil) -benzoesav hatása hiperkoleszterinémiás patkányon Hím patkányokon hiperkoleszterinémiát váltottunk ki 0,4% koleszterin és 0,2% nátrium-klorátot tartalmazó 3 napi étrend után. Egy-egy vizsgált csoport 4 patkányból állt. A vizsgálandó vegyületet orálisan adtuk be kétszer naponta 3 napon keresztül, majd a 4. napon egy adagot adtunk be a vizsgált vegyületből. A kontroli-csoport állatai csak a vivőanyagként alkalmazott metil-cellulózt kapták, hatóanyag nélkül. A koleszterintartalmú étrend alkalmazását és a vizsgált vegyülettel való kezelést 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
