189569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
189 569 2 3. példa 2- (4-Bifenil)-benzoesav előállítása a) 2-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-ü)-4'-fenil-bifenil 2,95 g (0,12 mól) magnéziumforgács (Mallinckrodt-féle, Grignard-reakcióhoz) és. 23,4 g (0,114 mól) 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal nitrogénlégkörben készített oldatához mechanikai keverés közben egy jódkristályt, 1 ml dibróm-etánt és 2 ml tiszta p-bróm-fenil-benzolt (más néven: p-bróm-. bifenilt) adunk a Grignard-reakció megindítása céljából. A reakció megindulása után hozzáadjuk az összesen 28 g (0,12 mól) p-bróm-fenil-benzol fennmaradt részét 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában; ezt a hozzáadást cseppenként, olyan ütemben végezzük, hogy ezáltal a visszafolyató hűtő alatt tartott reakcióelegyet enyhe forrásban tartsuk. Ilyen körülmények között a hozzáadás 1 órát vesz igénybe; ennek befejeztével a reakcióelegyet további 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütö alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután keverés közben 15 ml vizet adunk a sók leválasztása céljából. A tetrahidrofuránt dekantálással elkülönítjük a szilárd résztől és ez utóbbit 300-300 ml dietil-éterrel kétszer, majd 300-300 ml diklór-metánnal szintén kétszer szuszpendáljuk, minden alkalommal dekantálással elkülönítve a szerves oldószert. Az így kapott oldószeres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerü maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml vízzel egyszer, majd 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal ugyancsak egyszer mossuk az oldatot, amelyet azután szárítunk és csökkentett nyomáson bepárolunk. A kapott olajszerű maradékot kromatografáljuk ; etil-acetát és petroléter elegyével eluálunk és az eluátumból kapott szilárd terméket aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'-fenil-bifenil 95-97 °C-on olvad; hozam: 16%. b) 2-(4-Bifenil)-benzoesav 6,3 g (0,019 mól) 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)- 4'-fenil-bifenil 100 ml 6 n sósavval készített oldatát keverés közben 24 óra hosszat élénken forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük szobahőmérsékletre és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot kromatografáljuk; aceton és petroléter elegyével eluálva szilárd terméket kapunk, ezt aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(4-bifenil)-benzoesav 194-195 °C-on olvad; hozam: 28%. Elemzési adatok: a Ci9H1402 képlet alapján számított értékek : C 83,19%,H 5,14%, talált értékek: C 83,19%,H 5,10%. A 10% metanol és kloroform elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során („SILICA GEL 60") csak egy folt mutatkozott; R, = 0,4. • 1 a) 2-Bróm-benzaldehid-dimetilacetál 451,9 g (2,44 mól) 2-bróm-benzaldehid, 324 g (3,05 mól) trimetil-ortoformiát és 4,0 ml (0,05 mól) tömény sósav 2 liter metanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegy illékony komponenseit forgó bepárlókészüléken elpárologtatjuk, a maradékot vízmenetes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd leszűrjük és 13-27 Pa nyomáson, 66-72 °C-on desztilláljuk. Ily módon 474,1 g 2-bróm-benzaldehid-dimetilacetált (az elméleti hozam 84%-a) kapunk színtelen olajszerű termék alakjában. 'H — NMR (deuterokloroformban): O 3,35 (s, 6, - OCHj), 5,50 (s, 1, — CH=), 7,5 (m, 4, Ar-ff). bj Jód-(4-trifluor-metil-fenil)-bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II) 12,61 g (10,9 mól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládium (O) 35 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben hozzáadjuk 2,97 g (10,9 mmól) 4-jód-benzotrifluorid 35 ml benzollal készített oldatát. Az oldás után 1 órával az o dószert elpárologtatjuk és a maradékot hideg dietil-éterrel eldörzsöljük. Az ily módon szilárd alakban kapott jód-(4-trifluor-meti!-feniI)-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) vegyületet (9,58 g, 97%) szűréssel elkülönítjük, vákuumban megszántjuk és barna üvegedényben, nitrogén-légkörben tároljuk. c, 4'-Trifluor-metil-2-bifenil-karbaldehid Egy száraz palackban elhelyezett 1,23 g (50,7 mmól) magnéziumforgácshoz nitrogénlégkörben 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Az elegyhez mechanikai keverés közben hozzácsepegtetjük 1,22 g (6,5 mmól) 1,2-bróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után 3,00 g (13,0 mmól) 2-bróm-benzaldehid-dímetilacetál és 2,44 g (13,0 mmól) 1,2-dibróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon visszafolyató hűtő alatt. E művelet befejezése után újabb 1,22 g (6,5 mmól) 1,2-dibróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez, amelyet azután további 20 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet egy lombikra szerelt adagolótölcsérbe dekantáljuk; e lombikba előzőleg 2,72 g (10,0 mmól) 4-jód-benzotrifluorid és 0,21 g (0,9 mmól) jód-(4-trifluor-metil)-bisz(trfenil-foszfin)-palládium(II) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát vittük be és ezt az oldatot a fenti reakcióelegy hozzácsepiegtetése közben viszszafolyató hűtő alatti forrásban tartjuk. Az elegyet 1,5 óra hosszat tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása közben, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 30 ml 3 n sósavoldatot adunk hozzá és a tetrahidrofuránt egy forgó rendszerű bepárlóban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres kivonatot 20 ml 3 n sósavoldattal, majd négyszer 25-25 ml vízzel, végül pedig 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal 4. példa 4'~(Trifluormetil) -2-bifenil-karbonsav előállítása (alternatív módszer) 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
