189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 Savra érzékeny köztitermékek és végtermékek bomlásának (ami például akkor fordulhat elő, ha egy 111 általános képletű vegyületnek egy kívánt l általános képletű vegyületté való átalakítását a köztitermékek elkülönítése nélkül egy edényben végezzük) elkerülése céljából ajánlatos az 1 általános képletű vegyület előállításának megfelelő szakaszában valamilyen savmegkötőszert, például valamilyen alkáliföldfém-hidrogén-karbonátot vagy előnyösen valamilyen alkáliföldfém-karbonátot hozzáadni. A savmegkötőszer előnyösen már benne van a III általános képletű vegyület és a sav-halogenid reakcióelegyében. Az itt N-védőcsoportként említett amino-védőcsoportok, O-védőcsoportokként említett hidroxilvédőcsoportok és S-védöcsoportok, valamint előállításuk és eltávolításuk módszerei a szakterületen jól ismertek. A találmány szerinti eljárásban az 1 általános képletben az R2 meghatározásánál említett aminoszubsztituens védésére használható előnyös N- védőcsoportok például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-. benzhidriloxi-karbonil- vagy előnyösen az alliloxi-karbonil- vagy 2-klór-allil-csoportok. A találmány szerinti eljárásban használható előnyös O- és S-védőcsoportok például a következők: 2,2,2-triklór-etoxi-karboni!-, 1,1,1 -triklór-2-metiI- 2-propoxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil- vagy 2-klór-alliI-csoport; a legelőnyösebb a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport. Alkalmas karboxil-védőcsoportok például az erre a célra szokásosan használt aralkil-csoportok, így a benzil- vagy p-nitro-benzil- és allil-csoportok, amelyek a szakterületen ismert módszerekkel, például az aralkil-csoportok esetében hidrogénezéssel és az allil-típusú csoportok esetében például az alább leirt Mc Combie-módszerrel, könnyen eltávolíthatók. Alkalmas „allil-típusú” csoportok az R6 csoport esetében (ahol karboxil-védöcsoport szerepét töltik be) olyan allil-szerkezetü csoportok, mint például az allil-, haiogén-aliil-, metil-allil- és krotil-csoport. Az előnyös allil-típusú csoport klórallilcsoport, legelőnyösebb a 2-klór-allilcsoport. A II általános képletű vegyületnek és a III általános képletű azetidinonnak is a sav-halogeniddel végzett reakcióját rendszerint inert oldószerben hajtjuk végre. „Inert oldószeren” értünk bármely olyan szerves vagy szervetlen oldószert, amelyben a kiindulási vegyület és a reagensek oldhatók, és amely az eljárás során alkalmazott reakciókörülmények között nem lép reakcióba, úgy hogy minimális mellék reakciók mennek csak végbe. Eljárásunk során használható inert oldószerek: aromás szénhidrogének (például benzol, toluol és hasonlók), alifás éterek (például dietil-éter, dipropil-éter), gyűrűs éterek (például dioxán, tetrahidrofurán) és előnyösen halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform. Általában olyan ínért oldószerek előnyösek (például halogénezett szénhidrogének), amelyeknek az oldási jellemzőit előbb tárgyaltuk, és forráspontjuk a 40 °C-tól 80 °C-ig terjedő tartományba esik, úgy hogy amikor a felhasznált II általános képletű vegyületeket állítjuk elő az itt megadott eljárással, akkor ugyanaz az oldószer használható mind a II általános képletű vegyület előállításánál mind ennek egy haromértékü szerves foszforvegyülettel való reagáltatásához, és ez a fontos művelet előnyösen egy edényben hajtható végre a II általános képletű vegyületek elkülönítésének szükségessége nélkül. A találmány szerinti eljárás gyakorlatában rendszerint a II általános képletű imino-vegyületet reagáltatjuk valamilyen inert oldószerben két mólekvivalens trialkil-foszfittal (általában trietil-foszfittal) és rendesen a trialkil-foszfit valamilyen inert oldószerrel készült oldatát adjuk egy II általános képletü vegyület valamilyen inert oldószerrel készített oldatához; a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C-tól 80 'C-ig, általában 40 °C-tól 60°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományon belül tartjuk rendszerint 6-tól 24 óráig terjedő időszak alatt. Jobb kitermeléssel kapjuk az I általános képletű N- és O-védett vegyületet, ha a trialkil-foszfit oldatot 2-3 óra alatt adjuk hozzá a II általános képletű vegyület oldatához. Legjobb kitermeléssel kapjuk az I általános képletű vegyületet akkor is, ha a reakciót 40 °C-tól 60°C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Am kor a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy nincs már jelen II általános képletű imidointerrredier, a kívánt terméket (azaz az I általános képletű vegyületet) elkülönítjük, és szokásos módszerekkel tisztítjuk, általában kromatográfiával, majd kristályositással. Általában egy II általános képletű vegyület előállítása előnyösen egy III általános képletű azetidinon-származéknak valamilyen (előbbiekben megadott) inert oldószerben, általában 5 °C-tól 25 °C- ig, előnyösen 10 °C-tól 15 °C-ig terjedő hőfoktartományban, általában valamilyen IV általános képletü sa v valamilyen sav-halogenid-származékának és valamilyen tercier-amin ekvimoláris mennyiségével, valamilyen alkáliföldfém-karbonát, előnyösen kalcium-karbonát olyan mennyiségének jelenlétében végzett reagáltatásával történik, ami legalább ekvi noláris (és előnyösen az ekvimolárisnál több) a II? általános képletű azetidínon-származékkal. Ejárásunkban bármely tercier amin (például trietil-imin) használható, előnyös a diizopropil-etilamh. A III általános képletű azetidinon-származék N- acibzésének kivitelezésénél általában körülbelül 1,2 mól tercier-amint és 1,2 mól IV általános képletű savból levezethető származékot és nagyfeleslegű (pé dául 10 mól) kalcium-karbonátot használunk egy mól III általános képletű azetidinonra számítva, és a IV általános képletű azetidinon-származék és íz oldószer moláris aránya 1 : 10. Egy előnyös megvalósításban sav-halogenidként all 1-oxi-oxalil-kloridot vagy előnyösen (klór-alliloxi)-oxa!il-kloridot, tercier-aminként diizopropiletil-amint és alkáliföldfém-karbonátként kalciumkarbonátot használunk. A III általános képletű azetidinon-származék N- acilezését vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük nyomon, amíg már nem mutatható ki kiindulási anyag. Ennél a pontnál a II általános képletű inido-intermediert tartalmazó reakcióelegyből s; űréssel eltávolítjuk a savmegkötőszert, és a meg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
