189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559. 2 szűrt oldatból vízzel mosva eltávolítjuk a reakció során keletkezett tercier-amin sót, utána megszárítjuk, és további inert oldószerrel hígítjuk a trialkilfoszfáttal való reagáltatás előtt. Más módszer szerint a reakcióelegyet további inert oldószerrel közvetlenül annyira hígíthatjuk, hogy a III általános képletű kiindulási azetidinon-származék (és így a II általános képletű imido-intermedier) oldószerhez viszonyított aránya körülbelül 1 : 50. Az I általános képletű vegyületek több kiralitási centrummal rendelkeznek, és a találmány szerinti eljárás, a kiindulási vegyület konfigurációjától függően vagy speciális konfigurációjú királis vegyületeket vagy izomerelegyeket eredményez. Az I általános képletű vegyületek racém elegyek - ként keletkeznek, például egy 5R, 6S, 8R vegyület enantiomerével (tükörkép), azaz egy 5S, 6R, 8S vegyülettel egyenlő mennyiségben keletkezik, ha a II általános képletű kiindulási anyag racém elegy. A két enantiomer szokásos módszerekkel, például optikailag aktív sóformák, például optikailag aktív aminovegyületekkel, így ( - )-brucinnal vagy ( + )- és ( - )-efedrinnel alkotott sók frakcionált kristályosításával szétválasztható. Hasonló módon a vegyületek tiszta enantiomer formáikban keletkeznek, ha a szintézis során optikailag aktív II általános képletű kiindulási anyagokat használunk. A találmány egyik előnyös megvalósítása olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás - amely képletben R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport; R2 jelentése metil- vagy etil-csoport; és Z kénatomot jelent -. Az előbbi vegyületek előnyös konfigurációja olyan, hogy az 5- és 6-helyzetű szénatomok abszolút sztereokémiája R, illetve S. Az 5- és 6-helyzetü szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom így egymáshoz képest transz-helyzetű. A 8-helyzetű szénatom sztereokémiája R vagy S az R2 szubsztituens természetétől függően. Az olyan vegyületek sztereokémiája például 8R, amelyekben R4 jelentése metil-csoport. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítása így olyan (G) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek konfigurációja 5R, 6S, 8R-el jellemezhető, és amelyek képletében R'2 jelentése metil- vagy etil-csoport. Eljárásunk előnyös megvalósítása az [A] reakcióvázlattal szemléltethető. A jelen találmány szerint ezt az előnyös eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az A' képletű és 3S, 4R, 5R konfigurációjú azetidinonhoz - amely olyan II általános képletű vegyület, amelyben R, jelentése (k) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése triklór-etoxi-karbonil (az A' képletben „TCE”-vel jelzett) O-védőcsoport - kloroformos oldatban - amelyhez az A' képletű azetidinonhoz képest moláris feleslegű kalcium-karbonátot adtunk - 10 °C-on az A' képletű azetidinonra számítva 1,2 mólekvivalens alliloxi-oxalil-kloridot (azaz olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése alliloxi-karbonilcsoport) adunk, majd ezt követően az A' képletű azetidinonra számítva 1,2 mólekvivalens diizopropil-etilamint diklór-metánban. A fölös kalcium-karbonátot 15 perc reakcióidő után kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, és annyi kloroformot adunk hozzá, hogy 50 : I legyen a kloroform aránya a kiindulási vegyülethez képest. A C' képletű imidointermedier kloroformos oldatát visszafolyató hűtő alatt forrásig melegitjük, és ezen a hőmérsékleten 3 óra alatt hozzáadjuk 2 ekvivalens trietil-foszfit kloroformmal készített oldatát. További 18 óra forralás után a kívánt I' képletű vegyületet, azaz az (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-2- etiltio-peném-3-karbonsav-allil-észtert szilikagélen végzett kromatografálással elkülönítjük, és dietiléter/hexán elegyből kristályosítjuk. A fenti terméket azután bakteriálisán hatásos vegyületté alakítjuk a 8-helyzetű O-védőcsoport (azaz a triklór-etoxi-karbonilcsoport) ismert eljárásokkal, például cink/ecetsavval való eltávolításával és 3-helyzetü karboxilcsoport allil-védöcsoportjának lehasitásával. Az allilcsoportot legelőnyösebben McCombie-nek a 0 013 663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásával távolitjuk el. A McCombie-féle hasítási eljárás valamilyen alkalmas aprotikus oldószert, például tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy diklórmetánt alkalmaz kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal, vagy 2-etil-hexánsavat és valamilyen palládiumvegyület és trifenil-foszfin elegyét katalizátorként; a kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoát a megfelelő sót szolgáltatja, míg 2-etil-hexánsav használata a szabad savat eredményezi, azaz az 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2-etiltio-2-peném-karbonsav-nátrium- vagy -kálium-sót vagy az ennek megfelelő szabad savat. A McCombie-féle védőcsoport eltávolítási módszer különösen alkalmas a találmány szerinti érzékeny béta-laktám-karboxilátok esetében. Az előbbi eljárást követve és (5R,6S,8R)-6-[l(triklór-etoxi-karbonil)-etil]-2-metiltio-2-peném-3- karbonsav-allil-észtert reagáltatva (5R,6S,8R)-6- ( 1 -hidroxi-etil)-2-metiltio-2-peném-3-karbonsavnátriumsót vagy a megfelelő szabad savat állítunk elő. Az előbb említett védőcsoport eltávolítási eljárás használható a találmány körébe tartozó más vegyületek sóinak és a megfelelő szabad savaknak az előállításánál. Az olyan I általános képletű vegyületek - amely képletben Re jelentése metabolizálható 2-5 szénatomos alkenil-észtercsoport - előállíthatok közvetlenül vagy a megfelelő alkálifém-sónak a megfelelő halogeniddel, valamilyen oldószerben, például dimetilformamidban való reagáltatásával. Előnyösen katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot is adunk a reakcióelegyhez. A találmányunk szerinti eljárás az előbb leírtak szerint javítást jelent a szakterületen eddig említett módszerekhez képest az imido-vegyületek I általános képletű vegyületekké való átalakítása szempontjából. Eljárásunk szerint egy II általános képletű imido-vegyület I általános képletű vegyületté való átalakítása egyszeri műveletben végrehajtha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
