189557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált poliglicidil-urazol-származékok előállítására
1 189 557 2 Egy szerkezetileg hasonló vegyület glicidilcsoportjának reakcióját, nevezetesen például a triglicidil-izocianurát (TGI) ilyen nukleofilreagensekkel végzett reakcióját például az Angew. Chemie 80, 851 (1968) helyen Írták le. Ez a reakció azonban a TGI-nek nemcsak egy epoxid csoportját célozza, és ipari körülmények között az epoxidgyanta rendszer hálósítására alkalmas. A találmány szerinti eljárás során ezzel szemben olyan reakciókörülményeket választunk, melyek lehetővé teszik, hogy a lehető legnagyobb termeléssel 1 : 1 arányú reakciótermék képződjön, valamint lehetséges legyen ennek az 1 : 1 arányú reakcióterméknek kinyerése a nem reagált kiindulási anyagtól, valamint a nukleofil reagenssel egynél több epoxidcsoport reakciójával képződött termékektől történő elválasztása közben. A TGU vegyületeket H+A~ nukleofil reagensekkel előbb említett módon reagáltatva nehezebb lehet a kívánt 1 : 1 arányú reakcióterméket megfelelő termeléssel nyerni, ugyanis a kiindulási vegyület 3 epoxidcsoportja közel azonos reakciókészségü, következésképpen gyakran, a kívánt diglicidil vegyület nem mint előnyben részesített termék képződik. Szintén ezt bizonyították azok a kísérletek, melyeket triglicidilurazollal és egyenértéknyinél kisebb mennyiségű nukleofil reakciópartnerrel végeztünk. Úgy találtuk, hogy az 1 : 1 arányú reakciótermék előállítása meglepően egyszerűen történhet, mégpedig úgy, hogy a triglicidilurazolt a nukleofil H4 A reakciópartner feleslegével, mégpedig nagy feleslegével reagáltatjuk, azonban a reakciót korábban megszakítjuk és a felesleges nukleofil vegyületet, a változatlan TGU-t és az együtt képződött di- és triaddíciós termékeket elválasztjuk. A visszamaradt nyers diglicidilterméket a szokásos módon, például oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. A reakció során a nukleofil reakciópartnert a szükségesnél 3-30-szor, főként 5-20-szor nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót oldószerben végezhetjük, de oldószerként szolgálhat a nukleofil reakciópartner feleslege is. Olyan oldószerek a megfelelőek, melyek messzemenően polárosak, de a választott reakciókörülmények között nem reagálnak. Adott esetben olyan oldószert is választhatunk, mely vízzel nem elegyedik. Különösen alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, főként a klórszénhidrogének. A reakció során körülbelül 30 °C és 120 °C, előnyösen 40 °C és 100 °C között dolgozunk, és egy különösen előnyös eljárási változat szerint úgy választjuk meg, hogy a reakció keverék epoxidtartalma 4-5 óra alatt felére csökkenjék. A két epoxidcsoportot 1 : 1 arányban tartalmazó reakcióterméknek a reakcióelegyből történő kinyerése és tisztán történő előállítása az itt és más a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárás egy különleges lépése. A szulfoxi vegyületek megfelelő merkapto vegyületekből történő előállítása hasonló módon történik, mint ahogy azt a Houben-Weyl aaO 9 (1955), 207-217, valamint a Makromol. Chemie 169, 323 (1979) helyen ismertetik. A poliglicidil-vegyületekben a két (II) képletű glicidilcsoport mellett tehát adott esetben egy attól eltérő is található, mely 1-, 2- vagy 4-helyzetű lehet. A 4-helyzet főként preparatív szempontokból jelentős. Az új (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer alakjukban fordulnak elő. Alapvetően az összes különböző forma alkalmas az említett felhasználási célokra. Ezeket használhatjuk keverékként vagy elkülönített formában is. Ha a találmány szerinti vegyületeket cancerostaticumokként alkalmazzuk, felhasználás előtt egy megfelelő szerrel kell kevernünk. Ilyen szerek a szokásos segéd- illetve hordozóanyagok, melyeket gyógyszer készítésénél alkalmaznak. Parenterális adagolás esetén vizes rendszereket használunk, adott esetben megfelelő glikoléterekkel, például glikolmonometiléterrel, butilénglikolmetiléterrel vagy propilénglikolmetiléterrel keverve. Orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál a gyógyászatban szokásos segéd- és hordozóanyagok használatosak, tehát ezek a készítmények egy megfelelő hordozóanyaggal keverve tartalmazzák a glicidil vegyületeket. Állatkísérletekben a frissen készített vizes oldatok alkalmazása bizonyult célszerűnek, melyeket i.p. vagy i.v. adagoltunk. A találmány szerinti új urazolok hatásosak a különböző leukémiaformákkal, valamint malignus neoplazmákkal, például tüdőrákkal, melanómával, ependimoblasztómával és szarkómával szemben. Megállapítottuk, hogy bizonyos esetekben a ciklofoszfamidhoz és a fluoruracilhoz viszonyítva kimondottan nagyobb hatással rendelkeznek. Ügyelni kell arra, hogy az új urazol vegyületek nem eléggé állandóak, és állás közben az epoxid^ csoport lebomlása következhet be. Ezt a szabályt az R csoportban esetlegesen jelenlevő szubsztituensek megválasztásánál kell figyelembe venni. A következő példákban a %-os értékek, ha másként nincs megadva, tömeg %-ot jelentenek. /. példa 15,2 g (0,15 mól) urazolt 0,4 g tetrametilammóniumbromiddal és 0,5 g benzalkon A-val (alkilbenzildimetilammóniumkloridok keveréke) 416 g (4,5 mól) epiklórhidrinben 3 órán át forraljuk viszszafolyatás közben. Lehűtés után az oldathoz 28,8 g (0,72 mól) porított nátriumhidroxidot adunk és 6 órán át keverjük 45 °C-on. Végül a keletkezett csapadékot szűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson és 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és szilikagéllel töltött (Merck) oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 95 : 5 arányú metilénkloridmetianol elegyet alkalmazunk. Az egyes frakciókat DC-ellenőrzés után egyesítjük. A második összegyűjtött frakció (mely a második legmagasabb Rf-értéket mutatja) bepárlás után 1,5 g, 1,2,4-triglicidilurazolt eredményez, melyet etilacetátból átkristályosítunk. így 93-94 °C olvadáspontú terméket nyerünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
