189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 — CH2—), 5,05 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,75 (dd, J = 5,10Hz, CH3—H), 6,60 (széles s, NH) és 6,90-7,70 (m, aromás H, NH). 8. referenciapélda 0,224 g (3R,4S)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2- oxo-azetidin 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,16 ml 30%-os vizes hidrogén peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően további 0,1 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidoldatot adagolunk, majd a keverést további 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,2 g mennyiségben (3 R,4S)-4-(etil-szulfinil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü*®x cm'1: 3350, 3270, 1765, 1750 és 1690. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,22 (3H, t, J = 8Hz, CH3), 2,75 (q, J = 8Hz, —CH2—), 4,65 (s, —CH2—), 4,78 (d, J = 2Hz, CH4—H), 5,15 (dd, J = 2,10Hz, CH3—H), 6,93-7,60 (m, aromás H), 8,95 (s, NH), és 9,08 (d, J= 10Hz, NH). 9. referenciapélda 0,494 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenoxi-acetamido)- 2-oxo-azetidin 14 ml 50%-os metanollal készült oldatához 0,51 g nátrium-metil-szulfinátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 222 mg mennyiségben (3R,4S)-4-(metil-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)-2- oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nüj^ cm'1: 3290, 1798, 1670,1525, 1305 és 1130. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,08 (s, CH3), 4,60 (s,—CH2—), 5,02 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,23 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,95-7,63 (m, aromás H), 9,05 (d, J = 9Hz, NH) és 9,28 (s, 4H). 10. referenciapélda A 9. referenciapéldában ismertetett módon 1,4 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2- oxo-azetidint 0,5 g nátrium-metil-szulfináttal kezelünk. így 178-180 °C olvadáspontú (bomlik) színtelen hasábkristályok alakjában 0,75 g (3R,4S)-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2- oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*®x cm-' : 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265 és 1115. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,06 (s, CH3), 4,82 (dd, J = 8,2Hz, C3—H), 5,00 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,16 (s, —CH2—), 7,43 (s, aromás H), 8,33 (d, J = 8Hz, NH) és 9,33 (széles s, NH). 30 ml metanolban feloldunk 3 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidint, majd az így kapott oldathoz 2,36 g cink-acetátot adunk és ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk, egyrészt 1,37 g (3S,4S)-3-(benziloxikarboxamido)-4-metoxi-2-oxo-azetidínt (A) és másrészt 0,82 g (3S,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4-metoxi-2-oxo-azetidint (B) kapva. (B) azonosítási adatai: IR-spektrum nü^r cm-1: 3320, 3240, 1668, 1740, 1720 és 1700. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,23 (s, CH3), 4,79 (dd, J = 4,10 Hz, C3—H), 4,91 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,03 (s, — CH2—), 7,33 (s, aromás H), 7,87 (d, J= 10Hz, NH) és 8,86 (s, NH). (A) azonosítási adatai: IR-spektrum nüTMr cm-1: 3370, 3320, 1775, 1758, 1690. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,26 (s, CH3), 4,23 (dd, J = 1,59 Hz, C3—H), 4,79 (d. J= 1,5Hz, C4—H), 5,03 (s, —CH2—), 7,33 (s, aromás H), 7,94 (d, J = 9Hz, NH) és 8,86 (s, NH). 11. referenciapélda 12. referenciapélda All. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 1,5 g (3R,4R)-4- (metil-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint és 1,11 g cink-acetátot használva 0,574 g (3S,4S)-4-metoxi-3-(fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidint (A) és 0,287 g (3S,4R)-4-metoxi-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidint (B) kapunk. (A) azonosítási adatai : IR-spektrum nü*®x cm-1: 3280, 3175, 1760 és 1663. NMR-spektrum (d6-aceton, ppm): 3,35 (s, CH3), 4,51 (s, —CH2—), 4,68 (dd, J = 1,5 és 9Hz, C3—H), 4,98 (d, J = 1,5Hz, C4—H), 6,83-7,43 (m, aromás H) és 7,80-8,30 (m, NH). (B) azonosítási adatai: IR-spektrum nü*®xcm-1: 3320, 3200, 1763, 1658. 13. referenciapélda 1 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 mg palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson közel 10 ml térfogatra bepároljuk. Ugyanekkor 20 ml metilén-kloridhoz először 2 g ! I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
