189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 . 189 545 2 szin-2-(2-klór-acetamido-tiazoI-4-il)-2-(metoxiimino)-ecetsavat, majd jeges hűtés közben 0,87 g trietil-amint és 1,5 g foszfor-pentakloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 5 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, majd 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és az oldhatatlan részt kiszűrjük. Jeges hűtés közben a szürletet cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon kapott koncentrátum és 3 ml propiién-oxid elegyéhez. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilíkagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk, a termék (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2- oxo-azetidin anti-izomerjéből 0,170 g-ot, szinizomerjéböl 0,20 g-ot és a két izomer keverékéből 0,30 g-ot kapva. A szin-izomer azonosítási adatai: ÍR-spektrum nüjjj^ cm"1: 3270, 1770, 1740,1720, 1665 és 1545. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,17 (s, CH3), 4,00 (s, CHj), 4,40 (s, —CH2—), 4,90 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,93 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,52 (s, XXV. képletű rész), 9,30 (s, NH), 9,43 (d, J = 8Hz, NH) és 12,87 (s, NH). Az anti-izomer azonosítási adatai: IR-spektrum nüJ^cnU1: 3250, 1770, 1750 (váll), 1665 és 1540. NMR-spektrum (dó-DMSO, ppm): 2,13 (s, CH3), 4,07 (s, CH3), 4,40 (s, —CH2—), 4,90 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 5,88 (d, J = 2Hz, C4— H), 8,02 (s, XXV. képletű rész), 9,30 (d, J = 9Hz, NH), 9,35 (s, NH) és 12,77 (s, NH). 14. Referenciapélda A 13. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,298 g (3R,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2- oxo-azetidint és 0,638 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsavat használva 0,114 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-(metilszulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^cm'1: 3270, 1778, 1700, 1668 és 1500. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 2,27 (s, CH3), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,44-3,66 (m, —CH2—), 3,78^,02 (m, —CH2—), 4,94 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,61 (dd, J = 5,9Hz, C3—H), 5,72 (d, J = 7Hz, XXVI. képletü rész), 7,25-7,54 (m, aromás H), 9,08 (d, J = 9Hz, NH), 9,33 (s, NH) és 9,85 (d, J = 7Hz, NH). A 13. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,298 g (3R,4R)-3- (benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2- oxo-azetidint és 0,555 g szin-2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imido)-ecetsavat használva 0,205 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4- (metil-szulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk a szin- és az anti-izomer elegyének formájában. A szin-izomer azonosítási adatai : IR-spektrum nü^r cm ': 3370, 3270, 1790, 1680 és 1540. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,00 (s, CH3), 3,93 (s, CH3), 4,33 (s, — CH2—), 4,93 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,57 (dd, J = 5,9 Hz,C3- H), 7,53 (s, XXVII. képletű rész), 8,67 (d, J = 9Hz, NH). 9,40 (s, NH) és 12,77 (s, NH). Az anti-izomer azonosítási adatai : IR-spektrum nü^cm' ': 3380, 3250, 1790, 1680 és 1540. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,97 (s, CH3), 3,95 (s, CH3), 4,27 (s, —CH2— ), 5,07 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,75 (dd. J = 5,9Hz, C3— H), 7,99 (s, XXVII. képletű rész), 8,67 (d, J = 9Hz, NH), 9,40 (s, NH) és 12,77 (s, NH). 15. referenciapélda 16. referenciapélda 1,12 g(3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 400 mg palládiumkormot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngázáramban 1 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra bepároljuk. Ugyanekkor - 10 °C-on 0,410 g dimetil-formamid 10 ml metilén-kloridda! készült oldatához 0,475 g difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően a keverékhez -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 1,23 g szin-2-(2- klór-acetamido-tiazo!-4-il)-2-(izopropoxi-imino)ecetsav és 0,530 g trietil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az igy kapott reakcióelegyet -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd visszahűtjük -60 °C és - 50 °C közötti hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten először 0,490 g trietil-amint, majd ezután az előző bekezdésben ismertetett módon előállított tetrahidrofurános oldatot adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon etilacetát és n-hexán 2 : 1 térfoga ta rá nyú elegyét mint eluálószert használva kromatográfiásan tisztítjuk, 1,23 g mennyiségben szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2- klór-acetamido-tiazol-4-i!)-2-(izopropoxi-imíno)acetamido]-2-oxo-azetidint kapva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
