189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 zik a víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilénklorid, kloroform, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, dimetil-formamid, piridín és más, a reaktánsokkal szemben közömbös ismert szerves oldószer. Ezek közül használhatunk hidrofil oldószereket, például vízzel alkotott elegyeket. Az acilezést végrehajthatjuk egy szervetlen bázis (így például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) vagy egy szerves bázis jelenlétében. Az utóbbiak lehetnek trialkil-aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin vagy N-metil-piperidin; szerves tercier aminok, például N,N-dialkil-anilin, N,N-dialkil-benzilamin, piridin, pikolin vagy lutidin; tetra(n-butil)-ammónium-hidroxid; l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én; 1,4- diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.4]undec-7-én. Ha a bázis vagy az előzőekben említett kondenzálószer folyékony halmazállapotú, akkor egyben oldószerként is szolgálhat. A reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, azonban a reagáltatást a legtöbbször hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha valamely (III) általános képletü kiindulási vegyület, ennek az aminocsoporton reakcióképes származéka, ezek valamelyikének sója vagy az acilezőszer legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő sztereoizomerek önmagukban vagy pedig keverékeik formájában vethetők alá acilezésnek. Ha az acilezési termék a megfelelő izomerek keveréke, akkor az egyes izomereket elválaszthatjuk egymástól kívánt esetben hagyományos módon, például oszlopkromatografálással vagy átkristályosítással. Az acilezési reakcióban kiindulási anyagként használt (III) általános képletü vegyületeket is használhatjuk tehát sóik vagy például szilil-származékaik formájában. Ezekre a sókra példaképpen az (I) általános képletü végtermékek korábban ismertetett sóit, míg a szilil-származékokra a (II) általános képletü vegyületek korábban ismertetett szilil-származékait említhetjük. Ha az acilezési reakcióban a kiindulási anyag só formájában kerül felhasználásra, akkor a képződött (IV) általános képletü végtermék is só formájában lehet. Ha a terméket só formájában kapjuk, akkor ez a só egy másik sóvá alakítható ugyanazzal a módszerrel, mint amilyent az (I) általános képletü végtermékek sóinak egymásba való átalakítására már említettünk. A só formájában elkülönített (IV) általános képletü vegyületek továbbá kívánt esetben szabad savakká alakíthatók. Erre a célra is az (I) általános képletü végtermékek sóiból a szabad sav felszabadítására korábban már említett módszereket alkalmazhatjuk. A védőcsoportokat hordozó (I) általános képletü vegyületek értékes vegyületek mint gyógyászati hatóanyagok köztitermékei és átalakíthatok védőcsoportot nem hordozó (I) általános képletü vegyietekké a védőcsoportok eltávolítása útján. Az (I) általános képletü vegyületek védőcsoportjainak eltávolítását a szakirodalomból e célra jól ismert, szelektív módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek közé tartoznak a savat vagy bázist alkalmazók, a redukciós módszer, a hidrazint alkalmazó módszer, vagy pedig a tiokarbamidot vagy N-metil-ditiokarbaminsav-nátriumsót felhasználó módszer. A sav alkalmazásán alapuló módszerrel a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, így például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, valamint savas ioncserélő gyantákat használhatunk. A bázis alkalmazásán alapuló módszernél a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően szervetlen bázisokat, például alkálifémek (így például nátriumvagy kálium-) vagy alkáliföldfémek (így például kalcium- vagy magnézium) hidroxidjait vagy karbonátjait, továbbá szerves bázisokat, például fémalkoholátokat, szerves aminokat vagy kvaterner ammóniumsókat, valamint bázikus ioncserélő gyantákat használhatunk. Ha a sav vagy bázis alkalmazásán alapuló módszert oldószer jelenlétében hajtjuk végre, oldószerként rendszerint egy hidrofil szerves oldószert, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk. A redukciós módszernél a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően fémeket (például ónt vagy cinket), fém vegyületeket [például króm(II)-kloridot vagy króm (Il)-acetátot] egy savval, így szerves vagy szervetlen savval (például ecetsavval, propionsavval vagy hidrogén-kloriddal) együtt, vagy pedig katalitikus redukálásra alkalmas fémkatalizátorokat használhatunk. Az ilyen katalitikus redukáláshoz használt katalizátor például platinakatalizátor (így például platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platinaoxid vagy kolloid platina), palládiumkatalizátor (így például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, kolloid palládium vagy pedig hordozóként bárium-szulfátot, bárium-karbonátot, szenet vagy szilikagélt tartalmazó hordozós palládiumkatalizátor), redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushihara-nikkel lehet. Miként említettük, egy további redukciós módszer egy fémvegyület és egy sav együttes alkalmazásán alapul. E célra egy fémvegyület (például egy vas- vagy krómvegyület) és egy szerves sav (hangyasav, ecetsav vagy propionsav) vagy egy szervetlen sav (például hidrogén-klorid) keverékét használjuk. E redukálási módszert is rendszerint oldószerben alkalmazzuk. A katalitikus redukálási módszernél például a reagáltatást rendszerint egy alkohol (így például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol) vagy etil-acetát jelenlétében hajtjuk végre. A fémet és savat alkalmazó redukciós módszerhez oldószerként például vizet vagy acetont használunk, de ha a sav folyékony halmazállapotú, akkor egyben oldószerként is szolgálhat. A védőcsoportok lehasítását széles hőmérséklettartományban, hűtéssel vagy melegítéssel is végrehajthatjuk. Ha a védőcsoport szerves karbonsavból leszármaztatható maradék és a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomhoz olyan helyettesítő kapcsoló5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
