189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 acetil-, N-karbamoil-D-fenil-glicil-, 2-(3-metilkarbamoil-3-metil-1 -ureido)-2-fenil-acetil-, 2-(3- metil-karbamoil-3-metil-1 -ureido)-2-tienil-acetil-, 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-ureido-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(3-metil-1 -ureido)-acetil-, D-2-(4- etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butiril- vagy a D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-3-(S)-hidroxi-butirilcsoportot. A (XVI) általános képletű csoportokra példaképpen a 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[2-(2- klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-acetil-, 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2- metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- izopropoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetil-, 2-[l-(tercbutoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi-imino]-2-(2-szulfoamino-tiazol-4-il)-acetil-, 2-f 1 -(terc-butoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi-imino]-2-(2-trifenil-metil-aminotiazol-4-il)-acetil-, 2-(2-ídór-acetamido-tiazol-4-il)- 2-( 1 -metil-etoxi-imino)-acetil-, 2-(metoxi-imino)-2- (2-hidroxí-szulfonil-amino-tiazol-4-il)-acetil-, 2-(2- metil-amino-tiazol-4-il)-2-(l-metil-etoxi-imino)acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-íl)-2-[(karboxi)-metoxi imino]-acetil-, 2-[2-amino-tiazol-4-il]-2-f( 1 -karboxi-etoxi)-imino]-acetil-, 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[ 1 -(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-1 -(metiletoxi)-imino]-acetil-, 2-[ 1 -(2-trimetil-szilil-etoxikarbonil)-1 -(metil-etoxi)-imino]-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[( 1 - metoxi-karbonil-1 -metil)-etoxi-imíno]-acetil-, 2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-[(karbamoil)-metoxi-imino]acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(tetrazol-5-il)metoxi-iminoj-acetil vagy 2-(2-amino-tiazol-4-íl)-2- [(metoxi-karbonil)-metoxi-imino]-acetilcsoportot említhetjük. A (XIX) általános képletű csoportokra példaképpen a 2-bróm-2-fenil-acetil-aminocsoportot említhetjük. A (XX) általános képletű csoportokra példaképpen a fenil-acetil-amino-, fenoxi-acetil-amino- vagy 2-tienil-acetil-aminocsoportot említhetjük. A kiindulási anyagoknál az acilcsoportok amíno- és/vagy karboxilcsoportjai védettek lehetnek. Az említett aminocsoport védőcsoportjai azok az amino-védőcsoportok lehetnek, amelyeket a későbbiekben fogunk felsorolni. Az említett karboxilcsoport védőcsoportja a szerves kémiában, illetve a /?-laktámvegyületek kémiájában a karboxilcsoport megvédésére használt bármely csoport lehet. így például a megfelelő észtercsoportok észterezöcsoportja metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril-, fenacil-, fenil-, p-nitro-fenil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, /?-metil-szulfonil-etil-, metiltio-metil-, tritil-, ß,ß,ßtriklôr-etil-, /Tjôd-etil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, 2-(trimetil-szilil)-etil-, 2- ciano-etil-, trimetil-szilil-, dimetil-szilil-, acetilmetil-, p-nitro-benzoil-metil-, p-metil-benzoilmetil-, ftâlimido-metil-, propioniloxi-metil-, 1,1-dimetil-propil-, 3-metil-3-butenil-, szukcinimidometil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-, mezil-metil-, benzolszulfonil-metil-, feniltio-metil-, dimetil-amino-etil-, piridin-l-oxido-2-metil-, metil-szulfinil-metil-, bisz(p-metoxi-fenil)-metil- vagy a 2-ciano-l,l-dimetilcsoport lehet. Különösen előnyösnek tartjuk a benzil-, 2,2,2- triklór-eti!-, 2-(trimetil-szilil)-etil-, benzhidril-, tercbutil-, 4-nitro-benzil- és a 4-metoxi-benzilcsoport alkalmazását. A fentiekben említett képletekben, illetve csoportokban előforduló amino-védőcsoportok a /?-laktámvegyületek kémiájában és a peptidszintézisben a szokásosan használt védőcsoportok lehetnek. Ilyen csoportokra megemlíthetünk például aromás acilcsoportokat, így például a ftaloil-, 4-nitrobenzoil-, 4-(terc-butil)-benzoil-, 4-(terc-butil)benzolszulfoni!-, benzolszulfonil- vagy a toluolszulfonilcsoportot; alifás acilcsoportokat, így például a formil-, acetil-, propionil-, monoklór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, metánszulfonil-, etánszulfonil-, trifluor-acetil-, malonil-, szukcinil-, benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxikarbonil- vagy a metoxi-karbonilcsoportot, továbbá nem acilcsoport típusú amino-védőcsoportokat, így például a tritil-, 2-nitro-feniltio-, benzilidén-, 4-nitro-benzilidén-, di- vagy trialkil-szilil-, tercbutil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, benzilvagy a 4-nitro-benzilcsoportot. A konkrét esetben alkalmazott védőcsoportot milyensége - hasonlóan a karboxi-védőcsoporthoz - nem lényeges. Mindazonáltal különösen előnyösnek tartjuk a monoklór-acetil-, benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxikarbonil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil- és a 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportok használatát. Tekintettel arra, hogy szulfocsoportot hordoznak, az (I) általános képletű vegyületek általában bázisokkal sót képeznek. Ezért az (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők sóik formájában, illetve a só formájában elkülönített termékek viszszaalakíthatók a megfelelő szabad savakká vagy pedig egy másik sóvá alakíthatók át. Továbbá a szabad sav formájában kapott (I) általános képletű vegyületek sókká alakithatók. A sóképzéshez használt bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, mint például a lítium, kálium, nátrium és a kalcium bázikus vegyületei és az ammónia, valamint szerves bázisok, mint például a piridin, kollidin, trietilamin, tetra-n-butil-ammónium-hidroxid vagy a trietanol-amin. Az (I) általános képletű vegyületek sói a szabad savvá például savval végzett kezelés útján alakíthatók át. Az e célra alkalmazható savak milyensége függ a védőcsoportok jellegétől és egyéb tényezőktől, de rendszerint olyan szervetlen savakat alkalmazunk, mint a hidrogén-klorid, kénsav, vagy a foszforsav, illetve olyan szerves savakat, mint a hangyasav, ecetsav vagy a p-toluolszulfonsav. Felhasználhatók e célra savas ioncserélő gyanták is. Az oldószerek közül ennek a műveletnek a végrehajtására a leggyakrabban hidrofil szerves oldószereket, például acetont, tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt és dioxánt, továbbá vizet és ezek elegyeit használhatjuk. A körülményektől függően az (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerekből (például D- és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
