189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 2 189 545 Jeges hűtés közben 2,65 g (3R,4S)-4-feniltio-3- (tritíl-amino)-2-oxo-azetidin 20 mi acetonnal készült oldatához 1,27 g p-toluolszulfonsav-mono- 5 hidrátot adunk, majd a kapott elegyet a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 1,9 g mennyiségben (3R,4S)-3-amino-4-feniltio-2- oxo-azelidin-tozilátsót kapunk. 1 R-spektrum nü^ cm 1: 3240, 3140, 3050, 2980, 10 2920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128. 57. referenciapélda 58. referenciapélda \ 5 A 49. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,19 g dimetil-formamidot, 0,156 ml difoszgént, 0,732 g (3R,4S)-3-amino-4-feniltio-2-oxoazetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot használva 0,649 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-feniltio-2-oxo-azetidint kapunk. I R-spektrum nü,TMr cm ' : 3240, 3170, 3055, 1752, 1652 és 1535. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CHj), 4,37 (s, —CH2—), 4,69 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,98 (d, J = 2Hz, C4— H), 7,34 (s, XXVI. képletü rész), 7,30-7,60 (m, aromás H), 9,04 (s, NH), 9,38 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (s, NH). 59. referenciapélda Az 54. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,57 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenil-ecetsavat, 0,212 g trimetilklór-szilánt, 0,143 g dimetil-formamidot, 0,193 g difoszgént, 0,273 g piridint, 0,55 g (3R,4S)-3- amino-4-feniltío-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot használva 0,696 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-feniltio-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^' crn 3270, 1772, 1710, 1670 és 1502. 60. referenciapélda 50 Jeges hűtés közben 0,976 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo- 1 -pipérazin-karboxamido)-2-tienil-ecetsav és 0,304 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,625 g porított foszforpentakloridot, majd az igy kapott elegyet ugyan- 55 ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot n-hexánnal mossuk és tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szürlethez jeges hűtés közben hozzáadjuk 0,913 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxoaz.elidin-p-toluolszulfonát és 0,910 g trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán ál keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és nhexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,960 g mennyiségben (3R,4R)-3-[D-2-(4-etíl-2,3- dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nüj^cm“1: 1760, 1710, 1673, 1500, 1130. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 4Hz, CH3), 1,73 (s, CH3), 3,53 (m, —CH2—), 4,00 (m, —CH2—), 4,83 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,30 (dd, J = 4,6Hz, C3—H), 5,93 (d, J = 4Hz, XXVI. képletü rész), 6,90-7,63 (m, aromás H), 8,90 (s, NH), 9,36 (d, J = 6Hz, NH) és 9,83 (d, J = 4Hz, NH). 61. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,833 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav és 0,304 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,625 g porított foszfor-pentakloridot, majd az így kapott elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot n-hexánnal mossuk és tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szűrletet jeges hűtés közben hozzáadjuk 0,913 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxoazetidin-p-toluolszulfonát és 0,910 g trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és ezután szárítjuk. így 0,780 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü£*xr cm-1: 1760, 1660, 1545 és 1050. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,06 (s, SCH3), 3,90 (s, OCH3), 4,36 (s, —CH2—), 4,93 (d, J = 4Hz, C4— H), 5,40 (dd, J = 4,6Hz, C3—H), 7,50 (s, XXVI. képletü rész), 8,84 (széles s, NH), 9,53 (d, J = 6Hz, NH) és 12,90 (széles s, NH). 62. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,608 g (3R,4R)-4-metiltio-2- oxo-azetidin-p-toluolszulfonát és 0,380 g piridin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés mellett hozzáadjuk 0,581 g 3-(2,6-diklór-fenil)-5- metil-4-izoxazolil-karbonil-klorid 5 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,550 g mennyiségben (3R,4R)-3-[3-(2,6-diklór-fenil)-5- metil-4-izoxazolil-karboxamido]-4-metiltio-2-oxoazetidint kapunk. IR-spektrum nü£®x cm ': 1760, 1660, 1595 és 1500. 20
