189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,90 (s, CH3), 2,83 (s, CH3), 4,70 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,50 (dd, J = 4,8Hz, Cs —H), 6,13 (d, J = 8Hz, NH), 6,50 (széles s, NH) és 7,40 (s, aromás H). 63. referenciapélda 0,4 g (3R,4R)-4-(metil-szulfonil)-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,590 g tetra(n-butil)-ammónium-fluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges vizet és etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,282 g mennyiségben (3R)-4-fluor-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^'cnrT1: 1765, 1480, 1440,1300, 750 és 695. 64. referenciapélda 3,3 g (3S)-4-fiuor-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 10 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1,82 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,67 g (3R)-3- amino-4-fluor-2-oxo-azetidin-p-toluolszulfonátot kapunk. IR-spektrum nü*®' cm'1: 1790, 1170, 1035 és 1010. 65. referenciapélda A 36. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de olyan reakcióelegyet használva, amelyet 0,965 g 5-merkapto-l-metil-tetrazol-nátriumsó 10 ml metanollal készült oldatának 2,7 g (3S,4S)-4- acetoxi-3-(trítil-amino)-2-oxo-azetidin 30 ml metanollal készült oldatához való hozzáadása útján kaptunk, 0,70 g mennyiségben (3R,4R)-4-(l-metillH-tetrazol-4-il-tio)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint (A vegyület) és 1,32 g megfelelő (3R,4S)izomert (B vegyület) kapunk. Az A vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nü*®r cm'1: 3300, 1779, 1728 (váll), 1442, 1340, 1331 és 700. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 3,75 (s, CH3), 4,93 (q, J = 4~12Hz, C3—H), 5,85 (d, J = 8Hz, C4—H), 6,59 (széles s, NH) és 7,0-7,6 (m, aromás H). A B vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nü£®,r cm 1: 3320,1774,1441, 1367, 1225, 1030 és 698. NMR-spektrum (CDCl3, ppm): 3,72 (s, CH3), 5,04 (széles s, C3—H), 5,37 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,72 (széles s, NH) és 7,0-7,6 (m, aromás H). 0,535 g (3R,4R)-4-(l-metil-lH-tetrazol-4-il-tio)-3- (tritil-amíno)-2-oxo-azetidin 5 ml acetonnal készült oldatához 0,230 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel mossuk és 15 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Ugyanekkor a 61. referenciapéldában ismertetett módon eljárva 0,336 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4- il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat foszfor-pentoxiddal kezelünk, a megfelelő savklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát kapva. Az így készített oldatot ezután jeges hűtés közben hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet az előző bekezdésben ismertetett oldat és 0,270 g trietil-amin elegyítése útján kaptunk. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk, majd vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 3:3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,380 g mennyiségben (3R.4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-4-(!-metil-lH-tetrazol-4-il-tio)- 2-oxo-azetidínt kapunk. IR-spektrum nü^rcm ’: 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,72 (s, CH3), 3,37 (s, CH3), 4,35 (s, — CH2 —), 5,73 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,38 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,23 (s, XXVII, képletű rész), 9,20 (széles s, NH), 9,50 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (széles s, NH). 66. referenciapélda 67. referenciapélda A 66. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 1,12 g (3R,4S)-4-(l-metil-lH-tetrazol-4-iltio)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 5 ml acetonnal készült oldatából, 0,491 g p-toluolszulfonsavmonohidrátból és 0,788 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavból kiindulva 0,650 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazoi-4-il)- 2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol-4-il-tio)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*®xr cm'1: 3250,1787, 1670, 1540. 1365, 1038 és 820. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,88 (s, CH3), 3,92 (s, CH3), 4,36 (s, —CH,—). 5,38 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,22 (d, J = 2Hz, C4— H), 7,43 (s, XXV. képletü rész), 9,40 (s, NH), 9,51 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (széles s, NH). 68. referenciapélda 1,13 g 2-(l-karboxi-izopropoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,454 g diciklohexil-karbodiimidet (a következőkben ezt a vegyületet a DCC rövidítéssel fogjuk jelölni), majd az igy kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
