189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,65 (s, CH3), 3.00 (széles s, NH), 4,03-4,20 (m, C3—H, C4—H), 7.01 (s, NH) és 6,80-7,90 (m, aromás H). A B vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nü^aBxr cm“': 3260 és 1752. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,73 (s, CH3), 2,98 (d, J = 8Hz, NH), 4,15 (d, J = 5Hz, C4—H), 4,26 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,83 (s, NH) és 7,00-7,80 (m, aromás H). 52. referenciapélda 0,9 g (3R,4S)-4-metiltio-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 5 ml acetonnal készült oldatához 0,503 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott keveréket a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,69 g mennyiségben (3R,4S)-3-amino-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*®' cm"1: 3100-2900,1798,1770, 1755, 1190, 1165 és 1120. 53. referenciapélda- 10 °C-on 0,228 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,137 ml difoszgént adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 70 °C-on hozzáadunk 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,80 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-ecetsavat és 0,316 g trietil-amint tartalmaz. Az így kapott keveréket ezután -25 °C-on két órán át keverjük, majd —70 °C-ra lehűtjük és a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,632 g trietil-amint, 0,69 g (3R,4S)-3-amino-4- metiltio-2-oxo-azetidín-tozílátsót és 2 ml propilénoxidot. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután keverés közben egy óra leforgása alatt 0 °C-ra emeljük, majd ugyanezen a hőmérsékleten a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz tetrahidrofuránt adunk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 3:3:1 térfogatsúlyú elegyét használva. így 0,461 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2- (2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*®x cm"1: 3255,1758, 1670, 1540, 1270 és 1040. NMR-spektrum (d6DMSO, ppm): 2,14 (s, CH3), 3,90 (s, OCHj), 4,35 (s, —CH2—), 4,57^1,90 (m, C3—H, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész), 8,80 (s, NH), 9,37 (d, J = 9Hz, NH) és 12,88 (széles s, NH). 54. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,552 g D-2-(4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-tieniI-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,2 g trimetil-szilil-kloridot és 0,187 g trietilamint, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután -25 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 0,135 g dimetilformamidot és 0,11 ml difoszgént, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet - 70 °C-ra hütjük le, majd a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,258 g piridint, 0,426 g (3R,4S)-3-amíno-4-metíltio-2-oxoazetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 30 perc leforgása alatt 0 °C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,308 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxamido)-2-tienil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü£"x cm"1: 3270, 1768, 1710, 1670, 1502 és 1182. 55. referenciapélda Jeges hűtés közben 5,0 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,6 ml tiofenoltés 15,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott elegyet jeges hűtés közben 20 percen át, majd szobahőmérsékleten további 50 percen át keverjük. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítve 2,35 g mennyiségben (3R,4R)-4-feniltio-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint (A vegyület) kapunk. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot etilacetátban feloldjuk, az így kapott oldatot pedig vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítva 2,65 g mennyiségben a megfelelő (3R,4S)vegyületet (B vegyület) kapjuk. Az A vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nü*axr cm1: 3290, 1755 és 1725. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 3,10 (d, J = 8Hz, NH), 4,48-4,83 (m, C3—H, C4—H), 6,08 (s, NH) és 7,17-7,65 (m, aromás H). A B vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nü*fx cm 1: 3300-3220 és 1755. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,87 (d, J = 8Hz, NH), 4,00 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 4,37 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,52 (s, NH) és 7,10-7,70 (m, aromás H). 56. referenciapélda Jeges hűtés közben 1,5 g (3R,4R)-4-feniltio-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 20 ml acetonnal készült oldatához 0,72 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott elegyet a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 1,25 g (3R,4R)-3-amino-4-feniltio-2-oxoazetidin-tozilátsót kapunk. IR-spektrum nü^cm"1: 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1175 és 1118. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
