189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 mérsékleten 30 percen át keverjük és ezután -25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az így lehűtött keverékhez 0,127 g dimetil-formamidot és 0,104 g difoszgént adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezzel egyidejűleg - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2- oxo-azetidin 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,243 g piridint és 2 ml propilén-oxidot. Az így kapott oldatot ezt követően az előzőekben ismertetett módon előállított reakcióelegyhez hozzáadjuk, majd az ekkor kapott keveréket 0 °C-on egy órán át keverjük. Ezt követően a metilén-kloridot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfoga tarányú elegyét használva. így 0,546 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2- oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü£ax cm~' : 3270, 2100, 1781, 1708, 1670 és 1500. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,39 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,46-3,68 (m, —CH2—), 3,84-4,40 (m, —CH2—), 4,59 (dd, J = 2,7Hz, C3—H), 5,08 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,74 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 6,94-7,54 (m, aromás H), 9,02 (s, NH), 9,24 (d, J = 7Hz, NH) és 9,70 (d, J = 7Hz, NH). 48. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,475 g D-2-[4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido]-2-tienil-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,173 g trimetil-klór-szilánt és 0,161 g trietilamint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 25 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 0,116 g dimetilformamidot és 0,095 ml difoszgént adunk, majd az ekkor kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután -70 °C-ra lehűtjük. A lehűtött elegyhez a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,222 g piridint, 0,33 g (3S,4R)-3- amino-4-azido-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül 0 °C-ra emeljük keverés közben, majd ezen a hőmérsékleten a keverést egy órán át folytatjuk. Ezután a metilén-kloridot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,337 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2- tienil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*Br cm"1: 3270, 2105, 1778, 1710, 1672 és 1502. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,30-3,68 (m, — CH2— ), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,77-4,05 (m, — CH2— ), 5,02-5,40 (m, C3—H, C4—H), 5,85 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,93-7,52 (m, aromás H), 9,03 (s, NH), 9,42 (d, J = 8Hz, NH) és 9,80 (d, J = 8Hz, NH). — 10 °C-on 0,127 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,104 ml difoszgént, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk -70 °C-on 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,483 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,176 g trietilamint tartalmaz. Az ekkor kapott reakcióelegyet -25 °C-on 2 órán át keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük és a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,352 g trietil-amint, 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4- azido-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilénoxidot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül szobahőmérsékletre emeljük keverés közben, majd egy órán át jeges hűtést alkalmazunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítve 0,383 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)- 2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nüTMr cnT1 : 3265, 2110, 1755, 1678 és 1545. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 4,70 (ddl J = 2,8Hz, C3—H), 5,13 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,45 (s, XXVII. képletű rész), 9,13 (s, NH) és 9,44 (d, J = 8Hz, NH). 49. referenciapélda 50. referenciapélda A 49. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, azonban 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2- oxo-azetidin-tozilátsóból kiindulva 0,375 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4- il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin állítható elő. IR-spektrum nü£axcm“': 3260,2110, 1768, 1670 és 1540. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 5,18-5,40 (m, C3—H, C4—H), 7,34 (s, XXV. képletű rész), 9,07 (s, NH) és 9,59 (d, J = 8Hz, NH). 51. referenciapélda Jeges hűtés közben 4,24 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,64 ml 15%-os vizes nátrium-metil-szulfid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk és az így kapott oldatot vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,43 g mennyiségben (3R,4S)-4- metiltio-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint (A vegyüld) és 1,62 g (3R,4R)-4-metiltio-3-(tritil-amino)-2- oxo-azetidint (B vegyület) kapunk. Az A vegyület azonosítási adatai : IR-spektrum nüj^x cm~': 3275 és 1750. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
