189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
189 545 2 dékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metilszulfonil)-2-oxo-azetidint kapva. A termék spektrumadatai alapján azonosnak bizonyul a 15. referenciapélda szerint előállított szin-izomerrel. 42. referenciapélda 3 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,7 g cink-acetátot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,912 g mennyiségben (3S,4R)-4-metoxi-3-(tritil-amino)-2- oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nüTMr cm “1: 3270, 3210, 1772, 1725 és 1097. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,98 (s, OCH3), 3,01 (d, J = 9Hz, NH), 3,88 (d, J = 4Hz, C4—H), 4,08 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,60-8,05 (m, aromás H). Elkülöníthető továbbá a megfelelő (3S,4S)izomer is. IR-spektrum nü*®r cm 1: 3280, 1760 és 1100. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,81 (s, OCH3), 3,27 (s, NH), 3,95 (s, C3—H, C4—H) és 6,70-8,00 (m, aromás H). 43. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,7 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2- (2-klór-acetamido-tíazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin (szin-izomer) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml 15%-os vizes nátrium-metil-szulfid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként kloroform, etil-acetát és metanol 7:7:1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,377 g mennyiségben (3R,4S)-4-metiltio-3-[2-(2-metiltio-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü*®xrcm'3240, 3190, 1752, 1665, 1548, 1290 és 1042. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,17 (s, SCH3), 3,37 (s, —CH2—), 3,90 (s, OCH3), 4,67 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,71 (dd, .1 = 2,8Hz, C3—H), 7,36 (s, XXV. képletü rész), 8,77 (s, NH), 9,33 (d, J = 8Hz, NH) és 12,56 (s, NH). Jeges hűtés közben 3,0 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,65 g nátrium-azid 5 ml vízzel készült oldalát, majd az így kapott reakcióelegyet 40-50 °C-on két órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk, Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 1,01 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü*“xr cm"1: 3315, 2102, 1775, 1765 és 1255. NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 2,82 (d, J = 10Hz, NH), 4,07-4,40 (m, C3—H, C4—H), 6,48 (s, NH) és 6,95-7,50 (m, aromás H). Elkülöníthető továbbá 1,52 g (3S,4S)-izomer is. IR-spektrum nü*®x cm“1: 3315, 2098, 1765 és 1245. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,93 (s, NH), 3,98 (s, C3—H, C4—H), 6,92 (s, NH) és 7,00-7,57 (m, aromás H). 44. referenciapélda 45. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 4 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,255 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a kivált kristályokat dietil-éterrel mossuk. Ezt kővetően a kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,33 g mennyiségben (3S,4R)-3-amíno-4-azido-2-oxo-azetidintozilátsót kapunk. IR-spektrum nü^cm 1: 3125, 2870,2130. 1788, 1763, 1200, 1138 és 1125. 46. rcfcrenciapélda 1,3 g (3S,4S)-4-azido-3-(triti!-amino)-2-oxoazetidin 15 ml acetonnal készült oldatához 0.736 g p-toluolszulfonsav-monohidráloi adunk, majd az így kapott keveréket a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,886 g mennyiségben (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidintozilátsót kapunk. IR-spektrum nü^cm 1: 3070, 2110, 1778. 1762, 1195, 1122, 1030 és 1010. 47. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,565 g D-2-(4-etil-2.3-dio\o!-piperazin-karboxamido)-2-iienil-ecetsav 20 - ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,189 g trimetil-klór-szilánt és 0,176 g trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
