189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 ból az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz pedig etil-acetátot adunk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítve 0,236 g mennyiségben (3S,4R)-3- [2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(fenil-acetoxi)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^cm"1: 3260,1770,1735, 1670, 1545, 1245 és 1042. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,68 (s, —CH2—), 3,90 (s, OCHHj), 4,37 (s, -CH2-), 5,45 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,04 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,28 (s, aromás H), 7,36 (s, XXV. képletű rész), 9,17 (s, NH) és 9,41 (d, J = 9Hz, NH). 34. referenciapélda-70 °C-on 0,815 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2- (4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenilacetamido]-2-oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)ecetsav-pivaloiloxi-metilészter 60 ml metilénkloriddal készült oldatán 14 percen át ózont, majd 50 percen át nitrogént vezetünk át. Ezt követően az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfitoldattal, majd ezután vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml metanolt és 2 ml vizet adunk, majd az így kapott keveréket 15 órán át keverjük és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk. így 0,468 g mennyiségben (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 - piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxoazetidint kapunk. IR-spektrum nü*®'cm'1: 3275, 1775, 1708, 1670, 1502,1180. NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CH3), 2,07 (s, CH3), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,40-3,66 (n, —CH2—), 3,80-^4,03 (m, —CH2—), 5,30-5,50 (m, C3—H, C4—H), 5,53 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,25-7,56 (m, aromás H), 8,82 (s, NH), 9,29 (m, NH) és 9,87 (d, J = 7Hz, NH). 35. referenciapélda 10 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,5 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban egy órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra betöményítjűk. A koncéntrátumhoz jeges hűtés közben 50 ml metilén-kloridot, majd az így kapott elegyhez cseppenként 10,52 g tritil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 13,1 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*®xrcm"': 3320, 1775, 1735, 1230 és 1030. NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 1,85 (s, CH3), 2,90 (széles s, NH), 4,27 (d, J= 1Hz, C3—H), 4,87 (d, J= 1Hz, C4—H), 6,58 (s, NH) és 7,27-7,77 (m, aromás H). 36. referenciapélda 0,7 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,25 g kálium-tioacetát 2 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 55-60 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Vizes mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,195 g (3R,4R)-4- acetiltio-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü*®x cm'1: 3290, 1775, 1765, 1690 és 1665. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,30 (s, CH3), 3.05 (széles s, NH), 4,77 (m, C3—H), 5,13 (d, J = 5Hz, C4—H), 6,57 (s, NH) és 7,20-7,73 (m, aromás H). 0,417 g mennyiségben a megfelelő (3R,4S)izomer is elkülöníthető. IR-spektrum nüj^ cm"': 3320, 1760 és 1685. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,15 (s, CH3), 3.05 (s, NH), 4,23 (d, J = 2Hz, C3—H), 4,66 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,77 (s, NH) és 7,27-7,77 (m, aromás H). 37. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,819 g (3R,4S)-4-acetiltio-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 6 ml acetonnal készült oldatához 0,453 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet 15 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot pedig először dietil-éterrel mossuk, azután pedig 20 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldathoz -10 °C-on 0,174 g piridint adunk, majd 5 percen át keverést végzünk. így szuszpenziót kapunk. Ugyanakkor 0,703 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsav 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g trimetil-klór-szilánt és 0,223 g trietil-amint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 percen át hütjük és ezután - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. Az ekkor kapott oldathoz hozzáadunk 0,161 g dimetil-formamidot és 0,13 ml difoszgént, majd az így kapott keveréket 2 órán át keverjük és ezután -70 °C-ra lehűtjük. A keverékhez ezt követően hozzáadunk 0,223 g trietil-amint és 2 ml propilén-oxidot, valamint az előző bekezdésben ismertetett módon kapott szuszpenzíót. A reakcióelegyet ezután másfél óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
