189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,567 g mennyiségben (3R,4S)-4-acetiltio-3- [D-2-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)- 2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü^'cm“': 3275, 1775, 1763, 1670, 1500 és 1180. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 2,34 (s, CH3), 3,41 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,40-3,70 (m, —CH2—), 3,80-4,05 (m, —CH2—), 4,77 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 5,10 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,40 (s, aromás H), 8,93 (s, NH), 9,26 (d, J = 9Hz, NH) és 9,84 (d, J = 8Hz, NH). 38. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,828 g (3R,4R)-4-acetiltio-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 5 ml acetonnal készült oldatához 0,45 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig dietil-éterrel mossuk, majd 20 ml metilén-kloridban feloldjuk. A. kapott oldathoz — 10 °C-on 0,211 g piridint adunk, majd 5 percen át keverést végzünk, szuszpenziót kapva. Ugyanakkor -10 °C-on 0,18 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,148 ml difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a - 70 °C-ra lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadunk 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,627 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4- il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,25 g trietilamint tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet ezután -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított szuszpenziót, továbbá 0,25 g trietil-amint és 2 ml propilén-oxidot. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 1 órán belül szobahőmérsékletűre emeljük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,296 g mennyiségben (3R,4R)-4-acetiltio-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidint kapva. IR-spektrum nü^xr cm-1: 3240, 1770, 1755, 1655 és 1530. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,87 (s, CH3), 3,95 (s, OCH3), 4,38 (s, —CH2—), 5,36 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,68 (d, J = 5Hz, C4—H), 7,56 (s, XXVII. képletű rész), 8,72 (d, J = 8Hz, NH), 8,99 (s, NH) és 12,87 (s, NH). 39 39. referenciapélda A 38. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de egyrészt 0,805 g (3R,4S)-4-acetiltio-3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidint, 0,437 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 0,19 g piridint, másrészt 0,175 g dimetil-formamidot, 0,144 ml difoszgént, 0,61 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-ecetsavat, 0,243 g trietil-amint és 2 ml propilén-oxidot használva 0,548 g mennyiségben (3R,4S)-4-acetiltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^cm“1: 3260, 1752, 1690, 1662 és 1525. NMR-spektrum (d6 DMSO, ppm): 2,40 (s, CH3), 3,90 (s, CHj), 4,34 (s, —CH2—), 4,93 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,21 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,42 (s, XXV. képletű rész), 8,97 (s, NH), 9,40 (d, J = 8Hz, NH) és 12,93 (s, NH). 40. referenciapélda 0,48 g D-2-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsav 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,18 g trimetil-klórszilánt és 0,17 g trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 0,12 g dimetil-formamidot és 0,10 ml difoszgént. Az így kapott keveréket ezután 2 órán át keverjük, majd - 70 °C-ra lehűtjük. Ezt követően először 0,17 g trietil-amint, majd 0,205 g (3R,4R)-3-amino-4-(metil-szulfonil)-2-oxoazetidin 3 ml dimetil-amin és 2 ml propilén-oxid elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezt követően másfél órán belül szobahőmérsékletre emeljük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és nhexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk. így 0,418 g mennyiségben (3R,4R)-3-[D-2-(4- etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenilacetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk, mely terméknek IR- és NMR-spektruma megegyezik all. referenciapélda szerint előállított termék megfelelő spektrumaival. 41. referenciapélda- 10 °C-on 0,122 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,10 ml difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 70 °C-ra lehűtjük. Ezt követően hozzáadunk cseppenként 10 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,427 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)ecetsavat és 0,17 g trietil-atnint tartalmaz. Az így kapott keveréket ezután - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd - 70 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 0,229 g (3R,4R)-3-amino-4- (metil-szulfonil)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-amin és 2 ml propilén-oxid elegyével készült oldatát. Ennek az oldatnak az adagolását megelőzően a reakcióelegyhez még 0,17 g trietil-amint is adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután másfél órán belül szobahőmérsékletre emeljük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
