189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 0,97 (s, t-Bu), 2,04 (s, CH3), 3,55 (s, —CH2—), 4,36 (dd, J= 1,8Hz, C3—H), 6,06 (d, J= 1Hz, C4—H), 6,57 (széles s, NH) és 7,19 (s, aromás H). 28. referenciapélda A 16. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,385 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-amino-l-(tercbutil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidint és 0,384 g 2-bróm-2-fenil-ecetsavat használva 0,40 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(2-bróm-2-fenil-acetamido)-1 -(tercbutil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^ cm”1: 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515 és 1222. NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 0,23 és 0,30 (mindkettő s, CH3), 1,00 (s, t-Bu), 2,13 (s, CH3), 4,70 (m, C3—H), 5,51 (széles s, XXVI. képletü rész), 6,23 és 6,27 (mindkettő d, J = 2Hz, C4—H) és 7,47 (s, aromás H). 29. referenciapélda A 17. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,84 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziIoxikarboxamido)-2-oxo-azetidint és 1,18 g 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il-karboxamido)-2-(benzotiofén-3- il)-ecetsavat használva 0,994 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- [2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-2- (benzotiofén-3-il)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü£Br cm”1 : 1785, 1720,1675, 1520, 1270 és 1228. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,07 (s, CH3), 3,10-3,53 (m, —CH2—), 3,53-3,90 (m, —CH2—), 4,63 és 4,65 (mindkettő dd, J = 1,8Hz, C3—H), 5,77 és 5,81 (mindkettő d, J=lHz, C4—H), 5,87 (d, J = 8Hz, XXVI. képletü rész), 7,30-8,15 (m, aromás H), 7,59 (s, —NH—), 8,90-9,20 (m, NH), és 9,20 (s, NH). 30. referenciapélda 3 g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-il-ditio)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)ecetsav-metilésztert az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve 1,74 g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-il-ditio)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*ax cm'1: 3320, 1800, 1770 és 1660. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 4,68 (s, —CH2—), 5,38 (m, C3—H, C4—H), 6,90-8,08 (m, aromás H), 9,10 (d, J = 5Hz, NH) és 9,17 (s, 4NH). 31. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,446 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- [2-(benzotiofén-3-il)-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilkarboxamido)-acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,085 g nátrium-azid 2 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 0,321 g mennyiségben (3S)-4-azido-3-[2-(benzotiofén-3-il)-2-(2-oxo-imidazolidin-l-ilkarboxamido)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü^cm'1: 3270, 2110, 1775,1720, 1670, 1522 és 1268. 32. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,308 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- [2-(2-klór-acetamido-tiazoI-4-iI)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,061 g nátriumazid 2 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük. így 0,216 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nüTMr cm“1: 3270,2110, 1768, 1662, 1540 és 1275. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,25 (d, J = 6Hz, CH3), 4,17 (s, transz—CH2—), 4,36 (s, cisz—CH2—), 4,25-4,50 (m, XXVI. képletü rész), 4,75 (dd, J = 2,8Hz, transz— C3—H), 5,11 (d, J = 2HZ, transz—C4—H), 7,39 (s, cisz-XXV. képlett! rész), 7,42 (s, transz-XXV. képletü rész), 9,00 (s, cisz-NH), 9,05 (s, transz-NH) 9,27 (d, J = 8Hz, transz-NH), 9,43 (d, J = 8Hz, transz-NH), 9,43 (d, J = 8Hz, cisz-NH), 12,72 (s, transz-NH) és 12,84 (s, cisz-NH). 33. referenciapélda 0,532 g (3S,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4- (fenil-acetoxi)-2-oxo-azetidin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,35 g palládiumkormot adunk, majd a kapott elegyet hidrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet 7 ml-re betöményítjük. Ugyanakkor - 10 °C-on 0,154 g dimetil-formamid 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,11 ml difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a keverékhez - 60 °C és - 70 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk cseppenként 7 ml olyan metilénkloridos oldatot, amely 0,46 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,213 mg trietil-amint tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet ezután - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd - 70 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,213 g trietil-amint, 2 ml propilén-oxidot, valamint az előző bekezdésben ismertetett tetrahidrofurános oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután keverés közben egy órán belül szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott oldat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
