189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 tőén a reakcióelegyhez etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 4:4:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, 0,201 g mennyiségben szin-(3S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidint kapva cisz-transz keverék formájában. IR-spektrum nü£ax cm-1: 3275, 2100, 1765, 1665 és 1540. 22. referenciapélda A 21. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 2,2 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[D-2-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidint és 0,36 g nátrium-azidot használva 1,6 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etiI-2,3- dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nüTM cm"1: 2100, 1780, 1705, 1670 és 1505. 23. referenciapélda A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,415 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint állítunk elő. IR-spektrum nü*ax cm“': 1765, 1705, 1670 és 1510. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 6Hz, CHj), 2,06 (s, SCH3), 3,32 (q, J = 6Hz, —CH2—), 3,64 (m, —CH2—), 3,90 (m, —CH2—), 4,68 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,46 (d, J = 6Hz, XXVI. képletű rész), 5,72 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,38 (széles s, aromás H), 8,72 (széles s, NH), 9,18 (d, J = 8Hz, NH) és 9,78 (d, J = 6Hz, NH). 24. referenciapélda 0,90 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamído)-2-fenil-acetamido]-4-metiltio- 1 -(alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilésztert egymás után először metilén-kloridban ózonnal, majd ezután redukálószerrel és végül metanolban bázissal kezelünk. így 0,42 g mennyiségben (3R,4R)-3-[D- 2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2- fenil-acetamido]-4-(metil-szulfinil)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü£fx cm“': 1775, 1710, 1675 és 1510. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 6Hz, CH3), 2,08 (s, XXVIII. képletü rész), 3,41 (q, J = 6Hz, —CH2—), 3,56 (m, —CH2—), 3,90 (m,—CH2—), 4,64 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,46 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 5,64 (d, J = 6Hz, XXVI. képletű rész), 7,4 (széles s, aromás H), 9,06 (d, J = 8Hz, NH), 9,18 (széles s, NH) és 9,93 (d, J = 6Hz, NH). Jeges hűtés közben 2,78 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- (benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,11 g trietil-amint, és 1,66 g terc-butil-dimetil-klórszilánt. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd jéghideg víz és etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist él választjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon etil-acetát és n-hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk, 2,98 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxami-do)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü"m“‘ cm“1: 3300, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152 és 1045. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,23 (s, CH3), 0,97 (s, t-Bu), 2,05 (s, CH3), 4,40 (dd, J = l,8Hz, C3—H), 5,05 (s, —CH2—), 5,90 (d, J = 8Hz, NH), 6,04 (d, J = 1Hz, C4—H), és 7,23 (s, aromás H). 25. referenciapélda 26. referenciapélda 15 ml, 0,72 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxikarboxamido)-l-(terc-butil-dimetii-szilil)-2-oxoazetidint tartalmazó tetrahidrofurános oldathoz 0,3 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. 0,2 g palládiumkorom adagolását követően a keveréket további 30 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,387 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-amino-I-(terc-butil-dimetilszilil)-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nüJJ,eax cm“ ' : 3375, 3325, 2950, 2930, 1750 és 1230. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,24 (s, CH3), 0,26 (s, CH3), 0,97 (s, t-Bu), 1,82 (széles s, NH2), 2,13 (s, CH3), 4,16 (d, J = 1Hz, C3—H) és 5,69 (d, J= 1Hz, C4—H). 27. referenciapélda Jeges hűtés közben 0,387 g (3S,4S)-4-acetoxi-3- amino-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához először 0,24 g trietil-amint, majd ezután cseppenként 0,32 g fenil-acetil-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,511 g (3S,4S)-4-acetoxil-(terc-butil-dimetil-szi!il)-3-(fenil-acetamido)-2- oxo-azetidint kapva. IR-spektrum nü“"' cm“1: 3290, 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235 és 1042. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,24 (s, CH3), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
