189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 IR-spektrum nü*ax cm 3280, 1762, 1670 és 1226. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,25 (d, CH3), 2,13 (s, CH3), 4,37 (s, —CH2—), 4,30-4,67 (m, XXVI. képletü rész), 4,87 (d, J=l,8Hz, C3—H), 5,89 (d, J = lHz, C4—H), 7,43 (s, XXVII. képletü rész), 9,29 (s, NH), 9,32 (d, J = 8Hz, NH) és 13,05 (s, NH). 17. referenciapélda 0,300 g (3S,4S)-3-(benziloxi-karboxamido)-4- metoxi-2-oxo-azetidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 150 mg palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban egy órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson 3 ml térfogatra bepároljuk. Ugyanakkor 0,383 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsav 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,215 g N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximidet és ezután 0,248 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagjyuk, keverés közben. Ezt követően a keverékhez hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon kapott tömény oldatot, majd további 17 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és tetrahidrofuránt adunk. Az így kapott keveréket először 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,250 g mennyiségben (3S,4S)-3-[D-2-(4- etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenilacetamido]-4-metoxi-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü£Bxr crrT 1: 3275, 1770, 1710, 1670 és 1508. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CH3), 3,23 (s, CH3), 3,80 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,43-3,66 (m, — CH2—), 3,80-4,07 (m, —CH2—), 4,41 (dd, J = 1,8Hz, C3—H), 4,67 (d, J= 1Hz, C4—H), 5,42 (d, J = 7Hz, XXVI. képletü rész), 7,35 (s, aromás H), 8,98 (s, NH), 9,09 (d, J = 8Hz, NH) és 9,78 (d, J = 7Hz, NH). 18. referenciapélda A 17. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,300 g (3S,4R)-3- (benziloxi-karboxamido)-4-metoxi-2-oxo-azetidint és 0,383 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-fenil-ecetsavat használva 0,260 g (3S,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-metoxi-2-oxoazetidint kapunk. IR-spektrum nü^cm"': 3275, 1770, 1700, 1665, 1500. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,07 (t, J = 7Hz, CH3), 2,85 (s, CH3), 3,38 (q, J = 7Hz, — CH2—), 3,40-3,67 (m, —CH2—), 3,73-4,03 (m, —CH2—), 4,80 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,07 (dd, J = 4-9 Hz, C3—H), 5,58 (d, J = 7Hz, XXVI. képletü rész), 7,33 (s, aromás H), 8,95 (s, 4H), 9,07 (d, J = 9Hz, NH) és 9,84 (d, J = 7Hz, NH). 19. referenciapélda A 17. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 2,8 g (3S,4S)-4- acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidint és 3,2 g D-2-(4-etii-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsavat használva 1,0 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxoazetidint kapunk. IR-spektrum nü£ax cm"1: 1785, 1715, 1675 és 1510. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 6Hz, CH3), 2,05 (s, CH3), 3,52 (m, —CH2—), 3,90 (m, —CH2—), 4,60 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,48 (d, J = 6Hz, XXVI. képletü rész), 5,72 (d, J=7Hz, C4—H), 7,40 (s, aromás H), 9,06 (d, J=8Hz, NH), 9,16 (széles s, NH), és 9,78 (d, J= 6Hz, NH). 20. referenciapélda 500 mg szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2- oxo-azetidin 10 ml dimetíl-formamiddal készült oldatához 0,245 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt kővetően az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot pedig háromszor etil-acetáttal mossuk. Ezután a maradékot etanollal felvesszük, majd a kapott oldatot az oldhatatlan rész eltávolítása céljából szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 2:2:1 térfogatarányú elegyét használva, kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,270 g mennyiségben szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*Brcm 1: 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215 és 1035. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,12 (s, CH3), 3,70 (s, CHj), 4,78 (dd, J = 1,8Hz, CH3—H), 5,88 (d, J = 1Hz, C4—H), 6,85 (s, XXVII. képletü rész), 7,20 (s, NH*), 9,30 (s, NH) és 9,33 (d, J = 8Hz, NH). 21. referenciapélda 0,380 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iÍ)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,079 g nátrium-azid 1 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt köve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
