189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 4,83 g H-Ala-Dic-OBu1. TosOH-t 40 ml abszolút etanolban oldunk, majd a pH-t etanolos káliumhidroxid oldattal 7 értékre állítjuk. Az oldathoz 6,2 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észtert adunk ; majd az oldathoz 9 g elporított 4 Á-ös molekulaszűrő jelenlétében lassanként 2 g nátriumcianobórhidridnek 15 ml abszolút etanollal készült oldatát adagoljuk. 20 óra eltelte után az elegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetáttal és vízzel kirázzuk, az etilacetát fázist elkülönítjük, vákuumban beszárítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként etilacetát/ ciklohexán 1 : 2-1 : 4 arányú elegyét használva. A terméket 30 percig 20 ml trifluorecetsavban oldjuk. Ezután a trifluorecetsavat vákuumban ledesztilláljuk toluollal tovább desztilláljuk az elegyet, majd szilikagélen kromatografáljuk. Oldószerként metilénklorid/metanol 10 : 1 arányú elegyét használjuk. Hozam: 1,8 g. NMR spektrum: 0,9-1,3 (m), D + t 1,0-2,0 (m), 2,0-2,7 (m), 3,0-4,0 (m), 4,3-5,1 (m), 4,2 (q), 7,2 (s). 11. példa N-( l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 12. példa N- ( 1 -karboxi-3-fenil-3-tiapropil ) -alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav a) 2-( 2-oxo-propionil) -L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter 700 mg Dic-OBut-nak és 630 mg diciklohexilkarbodiimidnek 15 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát —50 °C hőmérsékletre lehűtjük, és ehhez 270 mg piroszőlősavnak 5 ml kloroformmal készült lehűtött és frissen desztillált oldatát gyorsan hozzákeverjük. Az oldatot 16 óra hosszat -20 °C hőmérsékleten mélyhűtőszekrényben tartjuk, majd a lecsapódó DC-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot káliumhidrogén-szulfát - majd ezt követően kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. Az olajos maradék kevés diciklohexilkarbamidot tartalmaz. Az analízishez az anyagot szilikagélen kloroform és metanol 15 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. MMR spektrum: 1,4 (s), 1,0-2,3 (m), 2,2 (s), 3,0-3,9 (m), 4,8-5,1 (m). A piroszőlősavnak Dic-OBut-tal való kondenzációjához hasonlóan állítjuk elő az alábbi termékeket, ahol kiindulási anyagként a megfelelő alfaketokarbonsavat használjuk : (H) képletű vegyület 4,9 m (1H); 4,2-3,5 m (1H); 3,0-1,2 m (11H); 2,4 s (3H); 1,4 s (9H) (I) képletű vegyület az alábbi (I) képletű vegyületeknél a vegyület alapszerkezetére egységesen az alábbi jeleket kapjuk: 5,1-4,8 m (1H); 3,9-3,0 m (2H); 1,4 s (9H); 2,0-1,0 m (12H) (1) képletű csoport 13,1 s (1H); 7,5 s (1H); 6,8 s (1H); 3,9-3,0 m (4H) —CH2—CH(CH3)2 2,4-1,0 m (21H) —CH2—S-fenil 7,2-7,0 m (5H); 2,5 m (2H) —CH2F 4,4s(2H) —CH2-fenil 7,15 (5H); 3,0 s (2H) —CH2—CH —CH2—CH3 2,4-1,0 m (23H) CH3 (3) képletű csoport 7,8-6,4 m (5H); 3,9-2,9 m (4H) b) N-( I-karboxi-3-fenil-3-tiapropil) -alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbomav-terc-butil-észter 1,52 g piroszőlősavas-Dic-OBut-ot és 394 mg S-fenil-ciszteint 5 ml metanolban oldunk, majd vizes n nátriumhidroxiddal az oldat pH-ját 7,0 értékre állítjuk. Az elegyhez 400 mg nátriumcianobórhidridet adunk, majd az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután vákuumban bepároljuk; a maradékot kloroformban felvesszük, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, a kromatográfiához kloroform/metanol/ eeetsav/víz 50 : 20 : 50 : 1 arányú elegyét használjuk. MMR spektrum: 7,3 m (5H); 5,1-4,8 m (1H); 3.9- 3,0 m (4H); 2,5 m (2H) c) N-(l-karboxi-3-fenil-3-tiapropil)-alanil-L-dekah idroizokinolin-3-kärbonsav 1 g butil-észtert (12b példa szerint előállítva) 5 ml trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot 30 perc után vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropilé-errel eldörzsöljük, és káliumhidroxid felett szárítjuk. Hozam: 0,95 g trifluoracetát (higroszkópos) MMR spektrum: 7,3 m (5H); 5,2-4,8 m (1H); 3.9- 3,0 m (4H); 2,5 m (2H); 1,25 m (3H). 13. példa N-( l-karboxi-3-fenil-propil)-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 880 mg N-(l-karbetoxi-3-fenil-propiI)-L-alanil- L-dekahidroizokinolin-3-karbonsavat 20 ml dioxán/víz9 : 1 arányú elegyében oldunk, majd szobahőmérsékleten 4,5 ml n nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítjuk. 1 óra eltelte után az oldatot ekvivalens mennyiségű n sósavval megsavanyítjuk, majd a dioxánt ledesztilláljuk. A maradékot etilacetáttal többször extraháljuk, az oldószer ledesztillálása után a szerves fázist kationcserélőoszlopon (Dowex 50) kromatografáljuk. Hozam : 630 mg. MMR spektrum: 1,0-2,1 (m + d), 2,4-2,8 (m), 3,0-4,0 (m), 4,0-5,2 (m), 7,2 (s). 14. példa N-( l-karboxi-5-aminopentil)-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 1,2 g N-(l-karboxi-5-Boc-aminopentil)-L-alanil- L-dekahidroizokinolin-3-karbonsavat 10 ml jéghideg trifluorecetsawal leöntünk, majd az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, fagyasztásos szárítással kezeljük. Hozam : 0,90 g. MMR spektrum: 0,9-2,3 (m + d), 3,0-3,9 (m), 4,6-5,1 (m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
