189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 1,1 g N-(l-etoxikarbonil-3-benzoxikarbonilamino-propil)-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3- karbonsavat 150 ml metanolban oldunk, majd 100 mg palládium/aktív szén (10%-os) jelenlétében 40 °C hőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Hozam: 0,79 g. MMR spektrum: 5,1-4,8 m ( 1H); 3,9-2,5 m (6H); 2,0-1,0 m (14H); 1,2 d (3H). 15. példa N-(l-etoxikarbonil-3-amino-propil)-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbomav 16. példa N-( 1 -etoxikarbonil-2-henzU.szulfinUctil )-L-alanil- L-dckahidroizokinolin-3 -karbonsav 0,64 g nátriumperjodátot és 20 ml vizet jeges hűtés közben keverünk, majd ehhez 1,3 g N-(letoxikarbonil-2-benzil-tio-etil)-L-alanil-L-dekahidroizokino!in-3-karbonsavnak 20 ml metanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezután a kicsapódó nátriumjodidot szűréssel elkülönítjük. A szürletet metilénkloriddal többször extraháljuk; az oldószer eltávolítása után 1,1 g szulfoxidot kapunk. MMR spektrum: 7,3 m (5H); 5,1-4,8 m (1H); 4,1 s ( 1H); 3,9-3,0 m (4H); 2,6 m (2H); l,2d(3H). 17. példa N-( l-etoxikarboml-3-fenilszalfonil-propil)-L- alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 260 mg N-(l-etoxikarbonil-3-feniltio-propil)-L- alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsavat és 20 mg nátriumwolframát-dihidrátot 50 ml vízhez adunk, majd az oldathoz 1 ml 30%-os perhidrolt csepegtetünk. Az elegyet 30 percig 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd ezt követően 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A felesleges mennyiségű peroxidot ezután palladiumos báriumszulfáttal elbontjuk, majd az oxigénfejlődés megszűnte után az oldószerből a palladiumkatalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket Dowex 50 H+ ioncserélő-kromatográfia segítségével tisztítjuk. Hozam: 220 mg. MMR spektrum: 7,7 m (5H); 5,1-4,8 m (1H); 3,9-3,0 m (4H); 2,8 m (2H); 1,5 m (2H); 1,2 d (3H). 18. példa N- ( 2-amino-1 -karboxipropil)-L-alatiil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav I I 2,2 g N^-Boc-a^-diaminovajsavat (amit Coll. Czech, chem. Commun. 31, 2955 (1966) szerint állítunk elő) 2,4 g piroszőlősavas-Dic-OBut-tal (amit a 12a példa szerint állítunk elő) a 12b példa szerint reagáltatunk. Ezután a terc-butil-csoportot és a Boc-védőcsoportot a 14. példában leírtak szerint leszakítjuk. Hozam: 2,6 g. MMR spektrum: 5,1^,8 m (1H); 3,9-3,0 m (5H); 2,0-1,0 m (15H), 1,2 d (3H). 19. példa L-N- ( 1 -etoxikarbonil-5-aminopentil)-L-alanil-L- dekahidroizokinolin-3-karbonsav a) L-N-(l-etoxikarbonil-5-benziloxi-karbonilamino-peníl)-alanin 35 g NE-benziloxikarboxil-L-lizin-etil-észterhidrokloridot és 30,6 g a-brómpropionsavat 350 ml dioxánban, 50 ml etanol és 75 ml 4 n nátriumhidroxid elegyében oldunk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten az elegyet keverjük, automatikus titriméter segítségével a pH-t állandóan 8,8-9,0 értéken tartjuk. Kevés sósavval ezután a pH-t 7-8 értékre csökkentjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot viszonylag kevés vízben oldjuk, és az oldat pH-ját sósavval 5-6 értékre állítjuk. Jéggel hűtünk, a keletkező csapadékot leszűrjük, rövid állás után jéghideg vízzel és éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. A vizes oldatot gyengén lúgos ioncserélővel tisztítjuk. A szürletet liofilizáljuk. Hozam: 12,9 g (52%) b) L-N-(l-etoxikarbonil-5-benziloxi-karbonilamino-pentil )-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-benzil-észter A fentiek szerint kapott vegyületet 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, és szobahőmérsékleten 23 g H-Dic-OBut. TosOH-t adunk hozzá. (Ez utóbbi vegyületet a megfelelő aminosavból benzilalkohol-toluol-toluolszulfonsavas közegben visszafolyató hűtő alatt való forralással és víz folyamatos elválasztásával állítjuk elő.) Az elegyhez ezután 6,5 N-etil-norfolint, 6,8 g 1-hidroxibenzotriazolt és 11 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. 4 órás keverés utár a keletkező karbamidot leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot ciklohexár-etilacetát 4 : 1 arányú elegyével szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon a diasztereoizomerek szétválaszthatok. Az egységes frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. c) L-N-(l-etoxikarbonil-5-aminopentil)-L-a!anil- L-dekahidro-izokinolin-3-karbonsav A fentiek szerint kapott maradékot metanolban felvesszük, palladium/aktív szén jelenlétében az elegyet katalitikusán hidrogénezzük, majd a katalizátor leszűrése után a pH értéket sósavval 3 értékre állítjuk be. Az oldószert ledesztillálva a maradékot vákuumban szárítjuk. MMR spektrum: 1,0 (d), 1,2 (t). 0,9 2.4 (m). 3,0-4,0 (m), 4,1 (q), 4,6-5,2 (m) 20. példa L-N-( l-etoxikarbonil-3-fenilpropilhL-alanil-L- oktahidroindol-3-karbonsav a) L-N (l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin 55 g 2-bróm-4-fenil-n-vajsav-etil-észtert, 14,5 g ♦ 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
