189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 53! 2 2. példa N- ( l-etoxikarbonil-3-fenil-propil )-L-alanil' 1,2,3,4~tetrahidroizokinolin~3-karbonsav 4,8 g H-Ala-Tic-O-But-ot 40 ml abszolút etanolban oldunk, az oldat pH-ját etanolos káliumhidroxiddal 7 értékre állítjuk, ehhez az oldathoz 6,2 g 2-oxo-4-fenilvajsav-etil-észtert adunk, és 9 g 4 Â molekulaszürő hozzáadása után az elegyet keverjük, miközben lassan 2 g nátriumciano-bórhidridnek 15 ml abszolút etanollal készült oldatát adagoljuk hozzá. 20 óra eltelte után az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetáttal és vízzel felvesszük, az etilészter fázist elválasztjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Futtatószer : etilacetát/ciklohexán 1: 2-1:4 arányú elegye. A terméket 20 ml trifluorecetsavban oldjuk, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, toluollal utána desztilláljuk, szilikagélen metilénklorid/metanol 10 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Hozam: 2,2 g. MMR (CDClj): 1,3 (t), 1,1-1,7 (m), 1,7-4,4 (m), 4,1 (g) 4,8-5,4 (m), 7,1 (br. s) 3. példa N-(l -karboxi-5-aminopentil) -L-alanil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin~3-karbonsav 1,2 g N-(l-karboxi-5-Boc-aminopentil)-L-alaniI-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat 10 ml jéghideg trifluorecetsawal leöntjük, majd egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk. Hozam: 0,95 g. MMR (Dg-DMSO): 1,0-2,3 (m), 2,4-3,6 (m), 3,8-5,4 (m), 7,1 (br. s), 7,2 (br. s). 4. példa N-( 1 -karboxi-3-fenil-propil) -L-alanil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-3-karbonsav 880 mg N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-L- alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat 20 ml dioxán és víz 9 : 1 arányú elegyében oldjuk, majd szobahőmérsékleten 4,5 ml n nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítjuk. 1 óra eltelte után az oldatot ekvivalens mennyiségű n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd a dioxánt ledesztilláljuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot DOWEX 50 kationcserélőn kromatografáljuk. Hozam: 630 mg. MMR (d6-DMSO): 1,15 (d), 0,9-1,5 (m), 1,6—2,4 (m), 2,4-2,9 (m), 3,0-3,9 (m, széles) 4,0-5,4 (m, széles), 7,1 (s), 7,2 (s) 1,1 g N-(l-karbetoxi-3-benzoxikarbonilaminopropil)-L-alanil-1,2,3,4-tetrahidroízokinolin-3- karbonsavat 150 ml metanolban oldunk, majd az oldatot 100 mg palládiumos aktív szén (10%-os) jelenlétében 40 °C hőmérsékleten normál nyomás alatt hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban bepároljuk. Hozam: 0,79 g. MMR (d6-DMSÖ): 1,15 (d), 1,0-3,9 (m), 4,15 (g); 4.3-5,1 (m), 7,2 (s, széles) _____ . ______5. példa ___________1 • N- ( 1 -etoxikarbonil-3-amino-propil)-L-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-karbonsav 6. példa N-( l-karboxi-3-fenil-3-triapropil)-alanil-l ,2,3,4- tetrahidroizokinolin-3-karbonsav a) 2-( 2-oxo-propionil ) -1,2,3,4-tetrahidroizokino-liv-3-karbonsav-ter c-buiil-észter 700 mg Tic-O-But-nak és 630 mg diciklohexilkarbodiimidnek 15 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát -50 °C-ra lehűtjük, ehhez 270 mg piroszőlősavnak 5 ml kloroformmal készült frissen desztillált és lehűtött oldatát gyorsan belekeverjük. Az elegyet 16 óra hosszat -20 °C hőmérsékletű mélyhűtő szekrényben állni hagyjuk, majd a keletkező DC karbamidot leszűrjük. Az oldatot káliumhidrogén-szulfát-, majd ezt követően káliumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A kapott olajos termék egy kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz. Analitikai célra a kapott anyagot szilikagélen kloroform/metanol 15 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. MMR (CDClj): 1,4 (s), 2,4 (s), 3,0-3,9 (m), 4,3-5,1 (m), 7,2 (s). \ piroszőlősavnak Tic-O-But-tal való kondenzációjához hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi kondenzációs termékeket is Tie, Ide és a megfelelő a-ketokarbonsavak felhasználásával. MMR spektrum: (C) képletü vegyület 7,3-6,5 m (4H), 2,4 s (3H), 1,4 s (9H) ivD) képletü vegyület Az alábbi vegyületeknél az alapstruktúra a következő jeleket adja: 7,2 s (4H), 5,1-4,3 m (3H), 3,9-3,0 m (2H), 1,4 s (9H), R jelentése : (4) képletü csoport 13,1 s (1H), 7,5 s (1H), 6,8 s (IH), 3,9-3,0 m (4H) —CH2—CH(CH3)2 2,4-1,0 m + d (9H) —CH2—S-fenil 7,2-7,0 m (9H), 2,5 m (2H) —CH2F 4,4s(2H) —CH2-fenil 7,15 s (5H), 3,0 s (2H) —CH2—CH —CH2—CHj 2,4-1,9 m (3H), I CHj 1,5-1,0 m (8H), (B) képletü vegyület 7,8-6,4 m (9H), 3,9-2,9 m (4H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
