189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 b) N-( 1-karboxi-3-fenil-3-tiapropil)~alanil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter 1,52 g piruvil-Tic-O- But-ot és 394 mg S-fenil-cistein-t 5 ml metanolban oldunk, és vizes n nátriumhidroxid-oldáttal a pH-t 7,0 értékre állítjuk. Az elegyhez 400 mg nátriumciano-bórhidridet adunk, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Futtatószerként kloroform/metanol/ecetsav/víz 50/20/5/1 arányú elegyét használjuk. MMR spektrum: 7,3-7,0 m (9H), 5,1-4,3 m (3H), 3,9-3,0 m (4H), 2,5 m (2H) I c) N-( l-karboxi-3-fenil-3-tiapropil)-alanil-l ,2,3,4- tetrahidroizok inolin-3-karbonsa v lg butil-észtert (6b példa) 5 ml trifluorecetsavban oldunk. 30 perc eltelte után vákuumban az oldatot betöményítjük, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és káliumhidroxid felett szárítjuk. Hozam: 0,95 g, trifluor-acetát (hidroszkópos). MMR spektrum: 7,4-7,1 m (9H), 5,2-4,4 m (3H), 3,9-3,0 m (4H), 2,5 m (2H), 1,25 m (3H). 7. példa N-( l-etoxikarbonil-2-benzilszulfiniletil)-L-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav 0,64 g nátriumperjodát és 20 ml víz elegyéhez jeges hűtés és keverés közben 1,3 g N-(l-karbetoxi- 2-benzil-tio-etil)-L-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat adunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően a nátriumjodádot leszűrjük. A szűrletet metilénkloriddal többször extraháljuk, az oldószer eltávolítása után 1,1 g szulfoxidot kapunk. MMR spektrum: 7,3-7,0 m (9H), 5,1-4,3 m (3H), 4,1 s (2H), 3,9-3,0 m (3H), 2,6 m (2H), 1,2 d (3H). 8. példa N-( l-etoxikarbonil-3-fenilszulfonil-propil)-L-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav 260 mg N-(l-etoxikarbonil-3-feniltio-propil)-L- alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat és 20 mg nátriumwolframát-dihidrátot 50 ml vízhez adunk, majd ehhez 1 ml 30 százalékos H202-ot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd ezt követően 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A felesleges mennyiségű peroxidot ezután palládiumos báriumszulfáttal elbontjuk, majd az oxigénfejlődés befejeződése után az oldatból a palládiumkatalizátort leszűrjük, majd az oldatot bepároljuk. A nyersterméket ioncserélő kromatográfia segítségével (DOW EX 50 H+) tisztítjuk. Hozam: 220 mg. MMR spektrum: 7,7 m (9H), 5,1-4,3 m (3H), 3,9-3,0 m (4H), 2,8 m (2H), 1,5 m (2H), 1,2 d (3H). 2,2 g Nß-Boc-a, ß-diaminovajsavat (amit Coll. Czech. Chem. Commun. 31, 2955 (1966) szerint állítunk elő) 2,4 g piruvil-Tic-O-But-tal (a 6a példa szerint előállítva) a 6b példa szerint reagáltatunk. A Boc-védöcsoportot ezt követően a 3. példában leírt módon leszakítjuk. Hozam: 2,6 g. MMR spektrum: 0,9 (t), 1,1 (d), 2,7-3,9 (m) 5,M,3 (m), 7,2 (s) 9. példa N-( 2-amino-1 -karboxipropil )-L-alanil-l ,2,3,4-te trahidroizokinolin-3-karbonsav 10. példa N-( l-karboxi-3fenilpropil)-L-alanil-dekahidroizokinol-3-karbonsav a) L-dekahidroizokinol-3-karbonsav (Die) 250 g L-1,2,3,4-tetrahidroizokínolín-3-karbonsavat 2 liter 90 százalékos ecetsavban szuszpendálunk. 10 g ródiumot tartalmazó aktív szenet adunk az elegyhez, majd 24 óra hosszat 60-80 °C hőmérsékleten 120 bar nyomáson hidrogénezzük. A leszűrt oldatot bepároljuk, a maradékot 200 ml etilacetátban felvesszük, majd erélyes keverés közben 2 liter díizopropil-éterhez csepegtetjük. A kapott gyantaszerü maradékot dekantáljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk ; a fenti műveletet a fent megadott oldószer mennyiségének egyharmadával megismételjük. A gyantaszerű csapadékot egyesítjük, majd forró etilacetáttal kezeljük, amikor is az anyagnak csak egy része megy oldatba. Erőteljes kezelés közben 3 liter dietiléter-diizopropiléter 1 : 1 aránjú elegyéhez adjuk, amikor is pelyhes csapadék válik le, ezt leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. Hozam: 234 g. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiásan nem egységes; diasztereo izomer elegyet kapunk. Az UV spektrum és MMR spektrum szerint aromás anyagok nincsenek jelen. Az elemi analízis eredménye pontos. A kapott anyagot minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. b) A -benziloxikarbonil-L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav (Z-Dic-OH) 58 g L-dekahidroizokinolin-3-karbonsavat 315 ml n nátriumhidroxid-oldatban oldunk. Erőteljes keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten egyidejűleg 48 ml benziloxikarbonil-kloridot és 370 ml n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk az elegyhez 1 óra leforgása alatt. Sűrű csapadék válik le, ezután még 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd éterrel extraháljuk, a csapadékot leszűrjük; egy „A” diasztereoizomer nátriumsóját kapjuk 43 grammos hozammal. A szürlet pH-ját koncentrált sósav segítségével 1,5-2 pH-ra állítjuk be, amikor is olajos termék ülepedik le. Ezt etilacetáttal felvesszük, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd kis térfogatra, mintegy 200 ml-re betöményítjük. 15-18 ml ciklohexilamint (CA) adva az elegyhez csapadék válik le, amit jeges vízzel való hűtés után leszűrjük, és kevés hideg etilacetát-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
