189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 oldat segítségével pH 4,0 értékre állítjuk (üveg-_ elektróda). A katalizátort leszívatjuk, az oldatot vákuumban szobahőmérsékleten beszárítjuk. A visszamaradó kristályos terméket vízmentes éterben eldörzsöljük, szűrjük, majd foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. Hozam: 156 g, olvadáspont: 180 °C (bomlás). A kapott vegyület tozilátját oly módon állítjuk elő, hogy a fenti, metanolos sósav-oldat helyett metanolos toluolszulfonsav-oldatot használunk, a sósavas sót vízben oldjuk, ehhez számított mennyiségű nátriumtozilátot adunk, az oldatot lehűtjük, beoltjuk, és mintegy 4 °C hőmérsékleten keverjük. A tozilát kristályos formában csapódik le; a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Olvadáspont 139-140 °C (bomlás). d) N-benzoxikarbonil-L-alanil-3-karboxil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-terc-butil-észter 27 g (0,15 mól) 3-karboxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-terc-butil-észter-hidrokloridot 200 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverés közben a levegő nedvességének kizárásával egyidejűleg - 5 °C-ra lehűtjük, majd 19 ml (0,15 mól) N-etilmorfolint, továbbá 33.,4 g N-benzoxikarbonilalaninnak, 20 g N-hidroxibenzotriazolnak és 33 g diciklohexil-karbodiimidnek 100 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyet 1 órás keverés után szobahőmérsékleten feldolgozzuk. A kicsapódó diciklohexilkarbamidot leszívatjuk, a reakció-oldatot vákuumban szobahőmérsékleten beszárítjuk. A visszamaradó olajat 1 liter etilacetátban felvesszük, majd háromszor, egyenként 150 ml, telített nátriumkarbonát-oldattal 5%-os kálium-hidrogénszulfáttal és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten desztilláljuk le. Hozam : 59 g. e) L~alanil~3~karboxi~l,2,3,4-tetrahidroizokinolinterc-butil-észter-hidroklorid (Ala-Tic-O-But) 15 g N-benzoxikarbonil-alanil-3-karboxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-terc-butil-észtert 400 ml metanolban oldunk, ehhez 8 g 10%-os palladium-bárium-szulfát katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénezzük, az oldat pH-ját (üvegelektróda) n metanolos sósav-oldattal 4,0 értéken tartva. 8 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot vákuumban szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd vákuumban beszárítjuk. Olvadáspont: 110 °C (bomlás). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi Ala-Tic-O-But-hoz hasonló szerkezetű vegyületeket is: (A) képletű vegyület MMR spektrum.•'7,3-6,5 m (4H), 4,4 t (1H), 3,8-3,0 m + d (3H), l,4s(9H), 1,2 d(3H) (B) képletű vegyület Az alábbi vegyükteknél az alapstruktúra az alábbi szignálokat adja: 7,2 s (4H), 5,1-4,3 m (3H), 3,9-3,0 m (4H), 1,4 s (9H), ahol R jelentése: hidrogénatom, 7,2 s (4H), 3,9-3,0 m (5H) (1) képletű csoport 13,1 s (1H), 7,5 s (1H), 6,8 s (IFI), 2,8 m (2H) (2) képletű csoport 1,5 m (3H), 0,9 d (6H) CH2F— 5,1-4,3 m (5H) fenil—S—CH2—CH2— 7,2-7,0 m (9H), 2,7-2,0 m (4H) CH3—CHj—CH — 1,5-1,0 m (9H) I CH fenil-CH2— 7,13s (5H), 2,7 d (2H) (3) képletű csoport 7,8-6,4 m (9H) HO—CH2— 3,7 d (2H) fenil-CH2—O—C—NH—CH2—CH2— II O — CH2— CH,— 7,1 s (5H), 5,0 s (2H), 2,4 m (2H), 1 8-1,3 m (6H) fenil-CH2—O—C—NH—CH2—CH2—CH2— II O —CH,—CH2— 7,1 s (5H), 5,0 s (2H), 2,4 m (2H), 1,8-1,3 m (8H) fenil-CH2—O—C—NH—CH2—CH2—CH2— II O 7,1 s (5H), 5,0 s (2H), 2,4 m (2H), 1,8-1,3 m (4H) fenil-CH2—O—C—NH—CH2— 7,1 s (5H), II O 5,0 s (2H), 2,3 m (2H) J*HN^C—NCH2CH2CH2— 8,3-7,6 m (2H). 2,9-1,6 m (6H) fenil-C'H2—O—C—NH—CH2CH2— 7,1 II O s (5H), 5,0 s (2H), 2,4 m (2H), 1,7-1,4 n (2H) f) .V-f l-karboxi-3-fenilpropil ) -L-alanil1,2,3,4- tetrah dro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észrer 305 mg alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3- karbonsav-butilésztert (Ala-Tic-0-But) és 445 mg 4-fenií-2-oxo-vajsavat 4 ml metanolban oldunk, majd az oldatot vizes n nátriumhidroxiddal 7,5 pH-ra állítjuk. 200 mg nátriumciano-bórhidridet adva az elegyhez 36 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet ezután betöményítjük, a kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (oldósze Trendszer: kloroform/metanol/víz/ecetsav : 20+ '5 + 2+ 1). Hozam: 382 mg, olvadáspont: 120 °C (bomlás). g) N-( l-karboxi-3-fenilpropil)-L-alanil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-3-karbonsav 350 mg N-(l-karboxi-3-fenilpropil)-Ala-Tic-0- But-ot 3 ml vízmentes trifluorecetsavban oldunk, majd 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat hideg diizopropiléterrel és petroléterrel eldolgozzuk. Hozam: 276 mg amorf anyag. MMR spektrum: 7,20 és 7,10 (s), 4,3 (s. széles), 3,0-3,9 (m, széles), 1,23 és 1,15 (d). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
